[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途

说明书

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途。具体而言，本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体联合小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼或其可药用盐在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

另外，WO2005000232A公开的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼具备高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新生血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的，阿帕替尼的结构式如式II所示。

CN101676267A公开了阿帕替尼的一系列盐，例如甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。

本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。

发明内容

本发明提供了酪氨酸激酶抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中，所述酪氨酸激酶抑制剂其中一种为式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，

所述酪氨酸激酶抑制剂还可包含第二种，为阿帕替尼或其可药用盐。所述阿帕替尼的可药用盐可以是甲磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐等。

式(I)所示化合物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。

在某些实施方式中，所述式(I)所示化合物的可药用盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。

在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自HER2阳性或HER2突变肿瘤。

在某些实施方式中，所述肿瘤疾病选自乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌。

在某些实施方式中，所述式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自100-1000mg。