[发明专利]一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种通式（I）所述的截短侧耳素衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐或晶型，或包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和中间体，以及在用于制备抗菌药物中的用途。通式（I）所述的定义与说明书一致。

技术领域

本发明涉及一种通式（I）所述的截短侧耳素衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐或晶型，或包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和中间体，以及在用于制备抗菌药物中的用途。

背景技术

由于抗生素的滥用导致细菌的产生多重耐药性的速率已经远超人类研发新型抗生素的速率，这对人类的生命健康产生了巨大的挑战。为此更多科研工作者将目标瞄准已有的抗生素，通过对其结构优化以期得到稳定性更佳、较低毒副作用以及更广的抗菌谱的新型抗生素。从而缓轻甚至解决细菌耐药性急剧增加问题。

截短侧耳素（Pleuromutilin）作为一种从高等真菌中分离出来的一种具有良好抗菌活性的三环二萜类的化合物。许多科研工作者投入其研究，试图通过改变该类药物代谢不稳定，肝毒性，口服生物利用度，心脏安全性存在风险，胃肠道副作用等问题，从而研发出新型的截短侧耳素类药物。通多对其研究，近些年来截短侧耳素衍生物得以顺利上市。如泰妙菌素 (Tamulin) 以延胡索酸的形势在1979作为兽医专用抗生素，在临床上用于猪和鸡的呼吸系统疾病的预防。1999年欧共体批准沃尼妙林（Valnemulin）上市，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司开发的瑞他妙林（Ratapamulin）由于其优异的体外体内活性于2007年被美国FDA批准为第一个用于人类皮肤感染的外用抗菌剂的截短侧耳素衍生物。研究表明，截短侧耳素结合在细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上，通过其三环母核定位在核糖体50S亚基的肽基转移酶(PTC)中心，在A位点形成一个紧密的口袋，同时，其侧链部分覆盖了tRNA结合的P位点，由此直接抑制肽键的形成，从而阻止了细菌蛋白质的合成，正是这种特殊的作用机制， 使其不易于其它类抗生素产生交叉耐药性。

截短侧耳素在兽用药物发展上比较迅速，但在人用药物的作用上还未能完全体现。 基于未满足的临床需求，开发具有新颖结构、独特作用机制的较高抗菌活性的药物迫在眉睫。。

发明内容

本发明涉及一种结构新颖、机制独特、具有良好抗菌活性的截短侧耳素衍生物。

本发明涉及一种通式（I）所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐，其中

A选自5至6元杂芳基或6元芳基，优选噻吩基或苯基；所述的芳基、杂芳基、噻吩基或苯基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、NO₂、1至4个酰基取代的氨基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、NO₂、乙酰基氨基、甲酰基氨基的取代基所取代。

本发明的一些实施例涉及一种通式（I）所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构式II~IV之一：

本发明的一些实施例涉及一种通式（I）所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐。

本发明的一些实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的化合物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。

本发明的一些实施例涉及本发明所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物，在用于制备感染性疾病药物中的应用。