[发明专利]头孢菌素C钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢菌素C钠盐和7‑氨基头孢烷酸的制备方法。该方法包括：采用膜过滤方式从发酵液中分离得到头孢菌素C滤液；然后使用有机溶剂从滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液；将头孢菌素C萃取液与异辛酸钠混合，进行成盐反应，静置分层，收集重相；在重相中加入反溶剂进行结晶，得到头孢菌素C钠盐；之后使用纯化水溶解头孢菌素C钠盐，得到头孢菌素C钠盐水溶液，通过加入固定化头孢菌素C酰化酶，头孢菌素C钠盐经酶水解、结晶、过滤、洗涤和干燥后，得到7‑氨基头孢烷酸。采用本发明方法所制备的头孢菌素C钠盐和7‑氨基头孢烷酸要显著优于常规工艺，该产品用于头孢下游产品的制备所获得的产品品质更高，用药更安全。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种头孢菌素C钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法。

背景技术

7-氨基头孢烷酸(7-Amino-Cephalosporanic acid)，结构式如下：

7-氨基头孢烷酸简称7-ACA，是头孢菌素中最常用的母核，它有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，因此，7-ACA是非常重要的头孢菌素(β内酰胺类)抗生素的中间体。该头孢类抗生素能够有效抑制细菌细胞壁的合成，而人体细胞无细胞壁，故其具优良的选择性，安全性好，杀菌力强，是目前临床上应用最好的一类抗生素，在医药行业中占有十分重要的地位。

7-ACA的制备方法一般包括：通过生物发酵、化学提炼制取头孢菌素C，再由头孢菌素C化学裂解或酶解成7-ACA。更具体地，头孢菌素C由顶头孢霉菌发酵培养液分离提取得到，即，发酵液除了含有约20g/L～30g/L(根据发酵液上清液测量值)的头孢菌素C外，还含有大量的菌丝体、蛋白质、多糖、胶体、色素等杂质，所以要从发酵液中分离提取头孢菌素C，首先头孢菌素C发酵液经过酸化并混凝处理后，使用板框过滤以除去发酵液中的菌丝体和蛋白质，然后经过大孔吸附树脂和离子交换树脂分离提纯以去除杂质，最后经膜浓缩、酶水解、结晶和干燥等步骤即得到成品7-ACA。该制备工艺中存在一定的问题，首先发酵液经混凝处理后得到的梵花不结实易破碎，经常出现堵塞板框的问题；大孔吸附树脂和离子交换树脂使用过程中产生了大量的废酸水和树脂再生废液，处理这些废液不仅需要付出高昂的费用，而且对环境也会造成一定的影响。

CN104278071B公开了一种头孢菌素C的提取方法，包括一级超滤(膜截留分子量为10000-30000)、二级超滤(膜截留分子量为800-10000)、大孔吸附树脂吸附处理、弱碱性离子交换树脂吸附处理、纳滤浓缩、酶解，得到7-ACA产品。在该工艺中，发酵液不经预处理直接就进行截留分子量为10000-30000的一级超滤，其中的菌丝体、蛋白质、胶体等极易堵塞膜孔，而无法进行超滤；此外，同样存在废酸水和树脂再生废液的问题。

综上，鉴于上述头孢菌素C提取纯化和7-ACA制备工艺上的一些问题，仍有必要改进和优化头孢菌素C的提取纯化和7-ACA的制备工艺。

发明内容

技术问题

因此，鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺简便、可操作性强、产品质量优异且适于产业化推广的头孢菌素C钠盐和7-氨基头孢烷酸的制备方法。

技术方案

为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：采用膜过滤方式从发酵液中分离得到头孢菌素C滤液；然后使用与水不混溶的有机溶剂从滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液；之后将头孢菌素C萃取液与异辛酸钠混合，进行成盐反应，而后静置分层，收集重相(即水相)；然后在重相中加入反溶剂进行结晶，经过滤、洗涤和干燥后即得到头孢菌素C钠盐；之后使用纯化水溶解头孢菌素C钠盐，得到头孢菌素C钠盐水溶液，通过加入固定化头孢菌素C酰化酶，头孢菌素C钠盐经酶水解、结晶、过滤、洗涤和干燥后，即可得到质量符合标准的7-氨基头孢烷酸。