[发明专利]SRCAP ATPase抑制剂在结直肠癌治疗中的应用

说明书

本发明提供用于检测SRCAP ATPase酶活性或其调控的下游转录因子的表达水平的试剂在制备用于诊断或预后哺乳动物的结直肠癌疾病的诊断剂/试剂盒中的应用。本发明还提供SRCAP ATPase酶活性或其调控的下游转录因子的抑制剂/拮抗剂在制备用于预防或治疗哺乳动物的结直肠癌疾病的药物/试剂盒中的应用。

技术领域

本发明提供了SRCAP ATPase抑制剂抑制结直肠癌干细胞的应用。

背景技术

肠道上皮细胞覆盖肠道整个表面，在体内发挥营养吸收、黏膜屏障、分泌及免疫调节等诸多重要功能，维持机体的动态平衡。肠上皮由快速增殖的肠隐窝及分化的绒毛构成基本的组织结构，分布有肠道干细胞(intestine stem cell,ISC)、潘氏细胞及增殖细胞组成的隐窝，还包括吸收上皮细胞、杯状细胞、内分泌细胞及Tuft细胞。生理条件下ISC的自我更新与多能性分化维持了肠上皮稳态。病理状态则会导致上皮功能的严重障碍。ISC位于肠隐窝底部并与邻近作为微环境的潘氏细胞紧密联系。目前已经知道微环境可提供Wnt/β-catenin、Notch、BMP、ErbB及Hedgehog等信号支持ISC的自我更新与分化。隐窝底端Lgr5⁺细胞作为活化的ISC，活性主要受Wnt等信号调控，以维持生理状态下的肠道稳态。

结直肠癌是西方国家常见肿瘤。伴随经济社会发展及生活方式改变，我国每年新发病例和死亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的20％。结直肠癌是北京市最为常见消化道恶性肿瘤。10年间发病率由27.42/10万上升至39.93/10万。肿瘤干细胞的存在已经在白血病及乳腺癌、结肠癌等多种实体肿瘤中证实。肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化能力，在肿瘤细胞中占比极少，但与肿瘤复发、转移、耐药及治疗失败密切相关。肠癌干细胞起源问题目前仍是领域内争论的焦点，有研究认为正常干细胞突变可导致肠上皮组织结构功能异常和内部环境失稳，从而有发展为结肠癌的潜能。Lgr5是G蛋白偶联受体家族蛋白。其既可以作为肠道干细胞标志物参与细胞的分化，也是重要的肠癌干细胞标志物。同时，结肠癌干细胞涉及Wnt信号、PI3K/AKT信号、受体酪氨酸激酶Ras-MAPK通路等，这些通路也与正常干细胞的增殖和分化相关。

染色质重塑复合物是一类依赖DNA的具有ATPase活性的类解螺旋酶蛋白复合体，是表观遗传调控的重要组分。在干细胞自我更新、细胞命运决定及重编程过程中发挥着重要的调节作用。染色质重塑复合物主要包括SWI/SNF、CHD、ISWI及INO80等4个蛋白家族。由染色质重塑酶SRCAP、Ruvbl1、YL-1、Arp6等11个亚基组成的SRCAP复合物也属于INO80家族，其染色质重塑活性主要是催化组蛋白变体H2A.Z置换经典组蛋白H2A形成核小体，调控基因转录开放。SRCAP基因突变导致遗传疾病Floating-Harbor综合征，全长蛋白由HSA、ATP酶、CBP结合、SANT等结构域组成。SRCAP所调控的组蛋白变体H2A.Z在胚胎干细胞自我更新过程中作用于Oct4/MLL/PRC2调控了干性基因的表达,在成体发育过程中参与调控肌肉细胞分化及造血干细胞分化等关键基因的表达。SRCAP复合物活性调控对Lgr5⁺肠癌干细胞的作用至今尚未被确定。

Amtizole,中文名1,2,4-噻二唑-3,5-二胺，CAS#:34283-30-2，英文化学名称：1,2,4-Thiadiazole-3,5-diamine，分子式：C₂H₄N₄S。Amtizole为已知抗氧化剂和Na+/K+ATPase抑制剂。该化和物对其他ATPase活性的抑制作用，对Lgr5⁺肠癌干细胞自我更新及结直肠癌的调控作用尚没有报道。

发明内容