[发明专利]一种伏立康唑杂质B的合成方法

说明书

本发明涉及一种伏立康唑杂质B的合成方法，首先将醋酸甲脒与叔丁醇钠溶解于甲醇中，在氮气下搅拌，再滴加3‑氧代戊酸甲酯反应，生成第一产物；将第一产物与含有三乙胺的二氯甲烷形成混合溶液，并保持回流中滴加三氯氧磷，保温反应生成第二产物；将第二产物加入反应容器中，加入四氯化碳后再加入氮溴代丁二酰亚胺，在过氧化苯甲酰的作用下加热回流并保温进行溴代反应，得到第三产物；向反应容器中加入锌粉、铅粉、四氢呋喃，氮气保护回流，再滴入碘的四氢呋喃溶液，降温至零下，滴加第三产物与2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮、碘的四氢呋喃混合溶液，保温反应得第四产物；向第四产物中加入甲酸铵、Pd/C、甲醇，升温至回流，保温反应得到伏立康唑杂质B。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种伏立康唑杂质B的合成方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药物动力学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染；其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。由于现有技术中合成伏立康唑的过程中主产物容易形成的较多的副产物，例如伏立康唑杂质A、B、C等，使得伏立康唑的精制成本高、收率低、产品质量难以得到保证。在药物合成的过程中，需要对主产物的杂质进行研究，而对于伏立康唑杂质B的合成方法，现有技术中并未公开。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种伏立康唑杂质B的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种伏立康唑杂质B的合成方法，它包括以下步骤：

(a)将醋酸甲脒与叔丁醇钠溶解于甲醇中，在氮气气氛下搅拌，再滴加3-氧代戊酸甲酯进行反应，生成第一产物

(b)将所述的第一产物与含有三乙胺的二氯甲烷形成混合溶液，并保持回流中向所述的混合溶液滴加三氯氧磷，并且保温反应生成第二产物

(c)将所述的第二产物加入反应容器中，加入四氯化碳溶剂后再加入氮溴代丁二酰亚胺，在过氧化苯甲酰引发剂的作用下加热回流并保温进行溴代反应，得到第三产物

(d)向反应容器中加入锌粉、铅粉、四氢呋喃，氮气保护回流，再滴入碘的四氢呋喃溶液，降温至零下，向反应容器中滴加所述的第三产物与2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、碘的四氢呋喃混合溶液，保温反应得到第四产物

(e)向所述的第四产物中加入甲酸铵、Pd/C催化剂、甲醇溶剂，升温至回流，保温反应得到伏立康唑杂质B

具体地，步骤(a)中，反应结束后，加入水和醋酸进行减压浓缩，用丙酮伏立康唑杂质B打浆，得到的固体用丙酮二次打浆，合并有机相，有机相反复浓缩、过滤得到固体、打浆，将得到的固体收集干燥即得所述的第一产物。

优选地，步骤(b)中，反应结束后，保温30℃滴加水后保温搅拌，分液，将水相的PH值调节为酸性，再用二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩，再经过柱层析纯化得到所述的第二产物；

优选地，步骤(c)中，反应结束后，过滤后固体用四氯化碳淋洗，合并有机相，浓缩且用柱层析纯化即得所述的第三产物。

优选地，步骤(d)中，反应结束后，加入醋酸和水淬灭反应，搅拌过滤，将滤液的PH值调整为弱碱性，过滤后浓缩滤液，并加入二氯甲烷进行萃取，合并有机相，干燥浓缩得到粗品；粗品中加入乙酸乙酯溶解完全，再加入乙酸乙酯盐酸溶液，成盐，油状物加入二氯甲烷与水且调整PH值为弱碱性，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩得到所述的第四产物。