[发明专利]一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺

说明书

本发明公开了一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，属于医药技术领域，一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，可以将S1‑S2和S3‑S7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加变成从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜瞬间的冲击力，会形成小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺。

背景技术

哌啶酸(Pipecolic acid，简称PA)是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备。如，新一代局麻药罗哌卡因(Ropivacaine)、抗精神病药物硫利哒嗪(Thioridazine)、免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)以及抗肿瘤抗生素山卓霉素(Sandramycin)等均是以哌啶酸或其衍生物为主要原料制得的。

由于哌啶酸及其衍生物具有的生物活性和广泛的应用前景，其合成已引起众多国外研究者的兴趣，并开发出许多合成的新方法和新技术。哌啶酸及其衍生物作为一类应用广泛的医药中间体，市场需求会越来越大。

本发明制备的哌啶酸具体为3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸，但是由于3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸的制备过程极为复杂，并且其所需制备时间极长，而且在整个制备流程中，环环相扣，制备步骤无法并行，使得很多步骤共同需要的长时间操作，例如滴加、搅拌等，不能同时进行，导致每一个步骤均需花去较长的时间，制备效率难提高，难度很难降低，给本药物中间体的制备带来很大的影响。

发明内容

1.要解决的技术问题

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，它可以将S1-S2和S3-S7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，从而提高制备效率，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加改变成通过反向管从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜的瞬间的冲击力，形成一定的小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，包括以下步骤：

S1、6Kg原料1、4.7Kg三乙胺、50g DMAP溶于36Kg二氯甲烷，降温至0-20℃，滴加3.2Kg特戊酰氯，控温0-5℃，10小时加毕，0-5℃下搅拌反应1h，GC检测特戊酰氯≤1％；直接加入40Kg水淬灭，搅拌分液，再用30Kg 5％柠檬酸水溶液洗涤，至弱酸性，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，溶液待投下一步；

S2、向50L反应釜中加入2，醋酸钠，Tempo，无水硫酸钠和DCM，控温10-20℃反应5小时；GC检测，2的含量≤5％，放料过滤，10Kg 5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体36Kg；

S3、将丁二醇4，甲叔醚和氢氧化钾依次加入100L反应釜中，控温10-50℃，滴加溴化苄，1小时加完，GC检测，溴化苄≤1％，用30Kg×3水洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，得到的粗产品5直接用作下步反应；