[发明专利]一种愈创木酚磺酸钾的制备方法

说明书

本发明公开了一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，该方法以愈创木酚为原料，通过磺化、钙化和钾化反应制得愈创木酚磺酸钾粗品，采用本发明的方法在磺化时通入氮气，防止愈创木酚氧化及聚合，解决了羟基容易被磺化剂所具备的氧化性所氧化的问题，再将愈创木酚磺酸钾粗品溶液及精品溶液采用热泵再压缩减压浓缩连续结晶技术进行减压浓缩连续结晶达到降低浓缩过程的温度并减少了浓缩过程因高温而产生的杂质，该制备方法简单，耗时短，愈创木酚磺酸钾纯度高、收率好，适用于工业化大批量生产。

技术领域

本发明涉及化合物的合成技术领域，具体是一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。

背景技术

愈创木酚磺酸钾为刺激性祛痰药，通过刺激支气管黏膜腺体分泌，使痰液变稀容易咳出，常作为复方祛痰镇咳类口服液的主要成分之一。目前国内市面上销售的愈创木酚磺酸钾成品均为4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾（英文名称为potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzenesulphonate/potassium 3-hydroxy-4-methoxybenzenesulphonate）的混合物。愈创木酚磺酸钾在美国药典USP33版有收载。目前合成愈创木酚磺酸钾的方法主要是由愈创木酚（邻甲氧基苯酚）及其衍生物进行磺化制得。

磺化反应是传统的常规有机化学反应，是磺化剂直接以磺酸基取代氢原子所进行的反应。常用的磺化剂有浓硫酸，溶于氯代烃、液体二氧化硫、二氧六环和吡啶等不同溶剂中的三氧化硫，氯磺酸，二氧化硫和氯气的混合物以及硫酰氯等。硫酸是一种较温和的磺化剂，用于大多数芳香族化合物的磺化；三氧化硫是较激烈的磺化剂，由于会产生副产物，一般是溶于溶剂中使用。另外，控制磺化反应的温度非常重要，温度低时，磺酸基易进入取代基的邻位，温度高时，磺酸基易进入取代基的对位。

专利CN 104292136 A公开了一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，以硫酸为溶剂和磺化剂，降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，搅拌下升温、反应，加入氧化钙或碳酸钙调节pH 值；过滤反应液得到3,4- 二甲氧基苯磺酸钙，在3,4- 二甲氧基苯磺酸钙加入路易斯酸，升温到60～100℃，反应2～5 小时，降温到20～30℃ , 得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，升温到50～100℃，反应2～10 小时，降温到-10～0℃，过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。该方法以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。但是该方法得到的产品为愈创木酚磺酸钾粗品，纯度较低，使用的催化剂较多，控制的温差大，反应时间长，产物不稳定，不适用于工业化大规模生产，其实施例写的均是小批量生产的方法，得率虽然较高，但是进行大批量生产时达不到这个收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，该方法解决了羟基容易被磺化剂所具备的氧化性所氧化的问题，制备方法简单，耗时短，愈创木酚磺酸钾纯度高、收率好，适用于工业化大批量生产。

一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，在磺化时通入氮气，防止愈创木酚氧化及聚合，中间体愈创木酚磺酸钙溶液、愈创木酚磺酸钾粗品及精品溶液过滤采用0.22～0.65μm滤膜进行精密过滤，并采用热泵再压缩减压浓缩连续结晶技术降低浓缩温度及缩短受热时间，减少高温浓缩时产生的副产物而提高愈创木酚磺酸钾的纯度和收率，具体步骤如下：

（1）于反应器投入愈创木酚，搅拌下，通入氮气10分钟，置换除去反应器内及愈创木酚中的空气后，缓缓滴入硫酸，滴加时间为2～3小时，滴加硫酸完毕，继续通入氮气，并在搅拌下反应15～25分钟，然后升温至70～80℃，保温反应5～6小时；检查磺化终点，到达终点后停止反应并停止通入氮气。

（2）往70～80℃的纯化水中缓缓抽入步骤（1）得到的磺化液，纯化水的用量为磺化液的1.60～1.64倍，搅拌下，慢慢分多次投入碳酸钙直至pH5.0～5.5，做钙化终点检查；