[发明专利]具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法，其制备方法为：将偶氮苯‑4,4’‑二羧酸与芘甲醇引发开环的聚己内酯通过DCC反应获得端羧基修饰的共聚物Py‑PCL‑Azo‑COOH，再将Py‑PCL‑Azo‑COOH溴化得到Py‑PCL‑Azo‑Br，引发聚甲基丙烯酸N,N‑二甲基氨基乙酯进行原子转移自由基聚合反应，得到具有荧光特性的两亲性嵌段共聚物，即乏氧响应性胶束；本发明制备的两亲性嵌段材料具有乏氧响应性和荧光特性，可在水溶液中自组装形成纳米胶束，并且在胶束破坏过程中，可以检测到系统的荧光强度变化，在糖尿病下肢缺血、纳米药物载体、诊断成像等生物医学领域应用前景广泛。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程技术领域，具体涉及一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法。

背景技术

刺激响应性材料指的是外界刺激下，它能对外界环境的物理和化学信号做出相应的响应，乏氧响应就是其中一类。而乏氧现象与很多疾病相关，包括癌症、心肌病变、下肢缺血、肿瘤等。因此乏氧这一新型刺激因素在生物医用材料领域具有极高的研究价值。

乏氧敏感性基团主要有两大类，最常用的有2-硝基咪唑、偶氮苯及其衍生物和其他的硝基芳族衍生物。其中，偶氮苯-4,4’-二羧酸(Azobenzene-4,4'-dicarboxylic acid)具有高度对称的化学结构，两端的羧基能够与其他大分子发生聚合，一端连接亲水链段，一端连接疏水链段，制备两亲性的嵌段共聚物。偶氮苯中的-N＝N-在乏氧环境以及生物体内的还原酶存在条件下会发生断裂，引起了人们的广泛关注。F.Perche等(Perche F,BiswasS,Wang T,et al.Angewandte Chemie,2014,126(13):3430-3434.)利用乏氧诱导的siRNA包裹进由聚乙二醇、偶氮苯、PEI、DOPE单元制备的纳米载体，其中偶氮苯具有乏氧敏感性和特异性，在乏氧条件下大分子会发生断裂，使得内部包裹的药物及其siRNA靶向释放到肿瘤组织，提高药物释放的速率及其准确性。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法。

本发明的第二个目的是提供上述具有荧光特性的乏氧响应性胶束。

为达到上述目的，本发明的解决方案是：

聚己内酯是一类常用的生物相容的疏水性高分子聚合物，聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯是一类聚乙二醇类似物，具有良好的生物相容性和亲水性，可以应用在生物医用材料领域。此外，为了检测胶束破坏过程中药物释放的效率，可以在反应体系中引入1-芘甲醇中的芘基团，使体系具有荧光效应，从而检测到系统的荧光强度变化。

具体地，一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、ε-己内酯和异辛酸亚锡在1-芘甲醇作用下搅拌，并于氮气气氛下反应，得到第一混合物，将所述第一混合物冷却，沉淀，干燥，得到纯化物，其反应方程式为：

(2)、将2-溴异丁酰溴加入含有乙二醇、三乙胺的四氢呋喃溶液内反应，然后加热得到第二混合物，将所述第二混合物经过萃取、洗涤，除去溶剂后，纯化得到2-羟基乙基2-溴异丁酸酯，其反应方程式为：

(3)、将所述纯化物和偶氮苯-4,4’-二羧酸溶解在第一溶剂内，然后加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：

(4)、将所述2-羟基乙基2-溴异丁酸酯、芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物溶解在第二溶剂内，并加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端溴化的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：