[发明专利]普罗雌烯的合成工艺

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普罗雌烯的合成工艺。以雌二醇为原料，与卤代试剂在固体酸催化剂催化下进行卤代反应，生成3‑羟基‑17β‑溴代雌甾‑1,3,5(10)‑三烯，再与甲醇钠甲醇溶液进行取代反应，最后与1‑溴丙烷利用Williamson合成反应合成3‑丙氧基‑17β‑甲氧基雌甾‑1,3,5(10)‑三烯；固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM‑5分子筛催化剂。本发明利用氢溴酸和甲醇钠代替危险性较高的氢化钠和毒性较大的硫酸二甲酯，反应没有易燃气体生成，降低环境的污染以及安全隐患，保证产品的收率和质量，HPLC纯度高于99.8％，单个杂质低于0.05％，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普罗雌烯的合成工艺。

背景技术

普罗雌烯(Promestriene)，别名氯底酚胺，即3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯，分子式为C₂₂H₃₂O₂，分子量为328.488，是一种局部雌性激素补充剂，由摩纳哥达力美药厂研制开发，于1975年在法国上市。普罗雌烯是治疗由雌激素缺乏所致的外阴、前庭部及阴道萎缩性病变的一线用药。临床试验表明其安全有效，病人耐受性良好。

目前所报道的普罗雌烯的合成工艺主要有以下三种：

方法一：摩纳哥达利美药厂于1975年在法国上市的合成路线：

该路线以雌二醇为起始原料，利用Williamson合成法，即在碱催化下与正丙基溴反应制备雌二醇-3-正丙基醚，然后以氢化钠为碱性催化剂，硫酸二甲酯为甲基化试剂制备普罗雌烯。该方法中的Williamson合成法由于用到金属钠与乙醇反应制备乙醇钠，在实际生产中生成易燃气体氢气，且金属钠不易操控，工艺条件苛刻，而且原料价格较高，增加了制造成本，不适合工业化生产。

方法二：山西亚宝药业集团于2008年公开的合成路线：

该路线采用相转移催化法，用氢氧化钠和相转移催化剂正四丁基硫酸氢铵代替乙醇钠合成雌二醇-3-丙基醚，然后在氢化钠存在下与硫酸二甲酯反应制备普罗雌烯，摩尔收率78.1％。然而该方法仍用到了反应过程中会产生氢气的氢化钠和剧毒的硫酸二甲酯，对安全和环保造成了很大的压力，因此不适用于工业化生产。

方法三：南京医科大学药学院于2014年公开的合成路线：

该路线对普罗雌烯的合成方法进行了优化，以雌二醇为原料，利用Williamson合成法制备雌二醇-3-正丙基醚。然后以氢化钠为碱性催化剂，采用碘甲烷代替硫酸二甲酯为甲基化试剂制备普罗雌烯，摩尔收率85.6％。该方法降低了环境毒性，但仍然用到氢化钠，反应过程中仍会产生易燃气体氢气，存在较大的安全风险，同样不适合工业化生产。

因此急需一种安全环保的普罗雌烯合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种普罗雌烯的合成工艺，避免了易燃气体的生成和剧毒原料的使用，保证了产品的收率和质量。

本发明所述的普罗雌烯的合成工艺，以雌二醇为原料，与卤代试剂在固体酸催化剂催化下进行卤代反应，生成3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5(10)-三烯，再与甲醇钠甲醇溶液进行取代反应，生成3-醇钠-17β-甲氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯，最后与1-溴丙烷利用Williamson合成反应合成3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯；固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM-5分子筛催化剂。

反应方程式如下：

其中：