[发明专利]一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；所述的Rolipram的结构式为：；所述的Roflupram的结构式为：；所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸药物中，为PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram拓展新的应用领域，其能够破坏或阻断了由滥用药物引起的cAMP相关的神经适应，来起到预防成瘾的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，尤其指是的磷酸二酯酶4抑制剂对甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的应用。

背景技术

甲基苯丙胺(即冰毒)是全球最广泛流行的成瘾药物之一。

虽然小剂量的甲基苯丙胺会有欣快、觉醒、减少疲劳、短期的认知提高等效应，但同时也会导致心动过速、高血压、瞳孔扩大、外周高热、行为抑制能力减弱、焦虑等后果；高剂量的甲基苯丙胺会诱导精神症状、并会导致横纹肌消融和大脑出血。尤其是甲基苯丙胺禁药后会表现出焦虑、药物渴求、心境焦躁不安、疲劳、动机缺乏、失眠、有强烈的易惹性和攻击性等戒断症状；从而促使了甲基苯丙胺禁药后的复吸这种强迫性用药现象。复吸是甲基苯丙胺成瘾后导致的一个最终结果，也是目前药物成瘾治疗的一个重要挑战。在甲基苯丙胺用药环境下伴随药物出现的环境线索(昏暗用药房间等)和条件线索(注射器等)可以导致线索和药物奖励之间形成快速而强烈的联想学习；从而使得成瘾者在禁药戒断后可以通过各种与药物相关的线索引发复吸行为。同时，长期的甲基苯丙胺使用可以导致意识的破坏(注意力、学习和记忆的故障)和意识控制功能的障碍(冲动性增强和注意力涣散等)。因此，有观点认为药物成瘾复吸是在正常情况下与追求奖励相关的学习和记忆的神经机制被病理性篡改。

目前甲基苯丙胺成瘾的治疗方法效果均不佳，治疗而且多只限制在心理干预，阿片受体阻断剂纳曲酮对降低甲基苯丙胺复吸有一定作用，但有诱发强烈的戒断症状的威胁。介于成瘾后复吸是一种异常记忆的观点，我们认为记忆增强剂有可能会改善甲基苯丙胺成瘾后的复吸行为。

磷酸二酯酶4(phosphodiesterase type 4，PDE4)抑制剂是一类我们实验室长期研究的可以改善阿尔兹海默症、抑郁症等导致的记忆异常的药物。该抑制剂可以抑制生物体内重要信号分子cAMP被PDE4水解，从而增加细胞外cAMP的水平，从而活化cAMP-PKA信号通路，导致下游的环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element bindingprotein，CREB)磷酸化激活，而CREB是一种核蛋白，它激活后能刺激基因转录，从而导致相关基因表达。PDE4是在大脑区域中高表达的cAMP特异性磷酸二酯酶。它在和成瘾相关的脑区包括前额叶皮质(PFC)，伏隔核(NAc)，腹侧被盖区(VTA)和杏仁核都有表达。PDE4抑制剂可通过干预cAMP信号通路在CNS中发挥重要的功能，如抗抑郁和抗焦虑、增强记忆、逆转多种记忆缺陷等。因此我们推测PDE4抑制剂可能破坏或阻断了由滥用药物引起的cAMP相关的神经适应，来起到预防成瘾的作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供PDE4抑制剂在预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸药物中的应用。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；

所述的Rolipram 的结构式为：

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所述的Roflupram的结构式为：

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所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。