[发明专利]牛磺熊去氧胆酸在抗手足口病毒和水泡口炎病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了牛磺熊去氧胆酸在抗手足口病毒和水泡口炎病毒药物中的应用。在手足口病毒和水泡口炎病毒吸附侵入宿主细胞阶段，牛磺熊去氧胆酸通过改变病毒自身的活性而抑制手足口病毒和水泡口炎病毒感染宿主细胞。所述手足口病毒为EV71病毒和/或CA16病毒。本发明牛磺熊去氧胆酸可用于制备抗手足口病毒和水泡口炎病毒吸附侵入的药物，尤其是EV71和CA16引起的手足口病的药物，本发明发现了TUDCA新的药用价值，为抗病毒、预防和/或治疗病毒吸附侵入开创了新思路。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，具体涉及牛磺熊去氧胆酸(Tauroursodeoxycholicacid，TUDCA)在抗手足口病毒和水泡口炎病毒药物中的应用。

背景技术

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种常见的儿童传染性疾病，好发于5岁以下的婴幼儿。该病的常见症状是发热和手、足、口等部位的红疹，某些重症表现为无菌性脑炎、肺水肿等，甚至导致死亡。2008年5月，卫生部将HFMD纳入法定报告的丙类传染病。

肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇A组16型(CA16)是引起HFMD的最主要病原体。在实验室病原学诊断结果的手足口病例中，EV71、CA16和其它肠道病毒阳性比例分别为44％、25％和31％。其中，EV71阳性占重症病例74％，占死亡病例93％。

目前临床上对HFMD主要是对症及支持治疗，对于重症患者主要通过免疫球蛋白、糖皮质激素、干扰素等广谱抗病毒药物的注射来救治，并没有特效药物。在近些年的药物研发中，人们主要通过化合药物的设计、筛选以及尝试其他抗病毒药物的策略来开发针对EV71的药物。如Zhang等人的发现两种灵芝三萜类的化合物能够与EV71病毒衣壳蛋白的疏水口袋(F位点)结合，从而阻止病毒的脱衣壳过程；两性霉素B通过破坏附着物来抑制EV71感染宿主细胞时的内化过程；芦平曲韦、白杨素和化合物NK-1.8k等小分子药物，能够显著抑制3C蛋白酶的活性，从而显著降低EV71的复制水平。研究还发现芹菜素和蒽环类化合物伊达比星都可以抑制EV71 IRES介导的翻译。但人们对多数药物的研究仍处于体外实验阶段，而且，在应用小分子药物进行治疗的过程中，耐药病毒株的产生值得人们引起注意。腺苷类似物NITD008是能够阻断黄病毒RNA合成的抑制剂，它对EV71同样有效，但研究发现EV71 3A或3D蛋白的突变可导致病毒对该药物产生抗性。一项来自英国的研究表明两种新型的EV71衣壳结合物NLD和ALD能够快速导致EV71 VP1蛋白113位和123位残基发生突变，并产生耐药性。小分子药物芦平曲韦虽然其抗病毒效果在动物模型中展现了较好的保护性，但是在一些EV71感染的病例中却出现了因病毒突变而产生的耐药现象。因此，在临床治疗中，联合使用多种抗EV71病毒的小分子药物能够产生更好的治疗效果。

虽然国内已有EV71疫苗上市，但对于EV71以外的病原体如柯萨奇病毒等并无防护作用，而且，由于EV71自身固有的高变异性，估计短时间内还不能完全消除该病毒的危害。因此，在EV71病毒治疗药物的研发过程中，也需要考虑更多新的方向。

水泡口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)为弹状病毒科(Rhabdoviridae)，自然感染牛、马、猪，症状与口蹄疫、猪水疱病难以区别，家畜的水疱液、水疱皮和淋巴结中含病毒最多。实验感染的宿主范围很广，常用豚鼠和小鼠。人也可受感染出现流感样症状。双翅目昆虫(如蚊和白蛉)是主要虫媒。VSV基因组为不分节段的单股负链RNA(-ssRNA)病毒，病毒的RNA无感染性。由于VSV相对简单的结构、较高的复制能力、快速的疾病过程及对人相对安全，所以被广泛的应用于研究RNA病毒感染的模型。