[发明专利]第三代EGFR抑制剂的制备方法在审
| 申请号： | 201910614211.7 | 申请日： | 2019-07-09 |
| 公开（公告）号： | CN110698461A | 公开（公告）日： | 2020-01-17 |
| 发明（设计）人： | 苏熠东;匡远卓;包如迪 | 申请（专利权）人： | 上海翰森生物医药科技有限公司;江苏豪森药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/04 | 分类号： | C07D403/04;C07D209/08 |
| 代理公司： | 11314 北京戈程知识产权代理有限公司 | 代理人： | 程伟 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 式( I ) 制备 工艺可操作性 工业化应用 工艺安全性 化合物结构 制备和应用 胺衍生物 苯基嘧啶 产物纯度 第三代 环丙基 收率 吲哚 应用 | ||
1.一种式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物，
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物与吲哚的摩尔比为1:1～2，优选摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤的反应在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行，所述催化剂选自醋酸铜和联吡啶，优选自醋酸铜和2,2’-联吡啶；所述碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选自碳酸钠或磷酸钾；所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯或二噁烷，优选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅸ)化合物偶联反应得到式(Ⅳ)化合物；
3)从式(Ⅳ)化合物与式(Ⅹ)偶联反应得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺反应得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物硝基还原得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅺ)反应得到式(Ⅰ)化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的羟基、任选取代的C3-8环烷基、-SO2R5、-C(O)R6、-C(O)OR6或-P(O)R7R8；
R2选自C1-8烷氧基或C3-8环烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、芳基、杂环烷基的取代基所取代；
R3为卤素；
R4选自羟基或卤素；
R5选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基。
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