[发明专利]选择性腺苷A1

说明书

本发明提供1种选择性腺苷A₁受体拮抗剂。通过整合现有的腺苷A₁受体配体和活性数据、虚拟筛选和体外生物实验方法，首次找到具有A₁/A_2A选择性的新型腺苷A₁受体拮抗剂D718‑0907（结构式I）。本发明公开了该选择性腺苷A₁受体拮抗剂及其药学可接受的盐及包含其的药物组合物，在作为用于治疗或预防腺苷A₁受体介导的相关疾病或病症的药物的用途。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，更具体而言，涉及一种选择性腺苷A₁受体拮抗剂。

背景技术

腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调节多种生理功能。已知的腺苷受体有四种亚型，分别为A₁、 A_2A、A_2B、A₃，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷A₁和A₃受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞cAMP水平，而腺苷A_2A和A_2B受体通过与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联上调细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调控广泛的生理功能。

腺苷A₁受体是一个有吸引力的药理靶点，在整个大脑中都有表达，包括皮质、海马和纹状体。其拮抗剂可作为肾脏保护剂、认知促进剂、以及平喘剂和中枢神经系统药物。腺苷A₁受体拮抗剂在炎性疾病中起到潜在的治疗作用，在哮喘和炎症的啮齿动物模型中已经显示出其功效。有报告显示腺苷A₁拮抗剂能够降低梗塞面积,在高血压、充血性心力衰竭等疾病中具有治疗潜能。另外，腺苷A₁受体参与调节肠道运动，腺苷A₁受体的激活会导致肠梗阻推进运动活性的抑制，拮抗剂能够阻断A₁受体从而恢复肠道正常的运动功能，并不导致腹泻，腺苷A₁受体拮抗剂是治疗各种结肠功能运动性综合征(包括便秘和术后肠梗阻)的潜在治疗策略。

因此选择性腺苷A₁受体拮抗剂的发现对于因腺苷A₁受体高表达或活性过高所导致的相关疾病的治疗具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供此选择性腺苷A₁受体拮抗剂及其在药物合成方面的应用。

所述具有选择性腺苷A₁受体拮抗活性的化合物D718-0907，分子式：C17H15ClN4O，分子量: 326.790，结构式为I：

上述化合物D718-0907对腺苷A₁和A_2A受体的K_i比值小于0.0078，对腺苷A₁受体具有选择性；IC₅₀为1.480μM，具有较高的腺苷A₁受体拮抗活性。

本发明的又一个目的是提供所述化合物在制备用于治疗或预防腺苷A₁受体介导的相关疾病或病症的药物方面的用途。

其中所述疾病或病症包括(但不仅限于)：哮喘、炎症、高血压、充血性心力衰竭、结肠功能运动性综合征。

实现上述用途的药物组合物，包括所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

上述药学上可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂，特定赋形剂的选择将用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态，用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂等。