[发明专利]由含羟基的辅料与嘧啶类化合物构成的组合物以及含有该组合物的药物制剂

说明书

本发明一方面提供了一种由含羟基的辅料与嘧啶类化合物构成的组合物，所述的含羟基的辅料包括小分子辅料与聚合物辅料。所述组合物能显著降低含羟基的辅料抑制树状表皮T细胞(DETC)的作用，从而改善其皮肤安全性特征。本发明另一方面提供了含有如前所述组合物的药物制剂，特别提供了外用剂型。在多个实施例中，所述的外用剂型均以米诺地尔作为活性成分。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由含羟基的辅料与嘧啶类化合物构成的组合物以及含有该组合物的药物制剂。

背景技术

乙醇是外用制剂，尤其是外用溶液剂中的常用辅料，通常作为溶剂使用，因此用量较大。长期酗酒与皮肤感染发生率及严重程度的上升有关。位于皮肤内的T细胞介导着多种在组织稳态与皮肤免疫力中发挥着重要作用的免疫功能。Parlet CP等人的研究(AlcoholClin Exp Res.2014 May；38(5):1356-64)发现，小鼠长期摄取乙醇，会导致多种皮肤T细胞亚集的数量与功能均有所降低。本发明人在此基础上采用Youhei Uchida等人(J.Immunol.2011,186:6945～6954)所披露的方法进行的试验发现，记载于《药用辅料手册》(Raymond C Rowe主编)与/或FDA Inactive Ingredient Search for Approved DrugProducts Search数据库中的多种醇类或酚类辅料在较高的浓度下均会对树状表皮T细胞产生抑制作用，从而引发本发明人对含有醇类与/或酚类辅料的外用制剂的安全性，尤其是由于用药者使用不当而导致的药物过量时的安全性的关注。

嘧啶是药物结构中常见的功能基团，具有广泛的药理活性，然而目前现有技术中暂无向醇类与/或酚类辅料中加入嘧啶类化合物而改善前者皮肤安全性的技术教导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由含羟基的辅料与嘧啶类化合物构成的组合物以及含有该组合物的药物制剂，所述的组合物能显著改善含羟基的辅料的皮肤安全性。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种由含羟基的辅料与嘧啶类化合物构成的组合物，其特征在于，所述的含羟基的辅料是选自含羟基的小分子辅料、含羟基的聚合物类辅料中的一种；所述嘧啶类化合物是选自如下所示化合物中的一种：

2,6-二氨基-4-氯嘧啶1-氧化物(化合物1)，

6-氯嘧啶-2,4-二胺(化合物2)，

6-(哌啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物3)，

2,6-二氨基-4-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶1-氧化物(化合物4)，

2,6-二氨基嘧啶-4-醇(化合物5)，

2,6-二氨基-5-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶1-氧化物(化合物6)，

2,4-二氨基-6-氯-5-甲基嘧啶(化合物7)，

2,4-二氨基-5-丁基-6-氯嘧啶(化合物8)，

2,4-二氨基-6-氯-5-异辛基嘧啶(化合物9)，

2,4-二氨基-5-烯丙基-6-氯嘧啶(化合物10)，

2,4-二氨基-6-氯-5-(2-丁烯基)嘧啶(化合物11)，

2,4-二氨基-6-氯-5-(2-己烯基)嘧啶(化合物12)，

2,4-二氨基-6-氯-5-(2-甲氧基乙基)嘧啶(化合物13)，

2,4-二氨基-6-氯-5-环戊基嘧啶(化合物14)，

2,4-二氨基-6-氯-5-(4-叔-丁基环己基)嘧啶(化合物15)，

2,4-二氨基-6-氯-5-苯基嘧啶(化合物16)，