[发明专利]二甲双胍在治疗KRAS突变型结直肠癌中的应用

说明书

本发明公开了一种确定结直肠癌治疗方案的标志物，所述标志物为KRAS基因和/或蛋白，KRAS突变型结直肠癌选用二甲双胍治疗结直肠癌。本发明首次明确KRAS突变型结直肠癌患者使用二甲双胍获益更显著，进一步明确二甲双胍排出通道MATE1表达下调，是KRAS突变型结直肠癌细胞对二甲双胍敏感的关键机制，通过使MATE1转录水平降低增加肿瘤细胞内二甲双胍的浓度，从而增强二甲双胍抑制肿瘤细胞增殖的作用。本发明对于结直肠癌的治疗提供了一个新的思路和方法，意义深远，值得大力推广。

技术领域

本发明涉及结直肠癌的治疗技术领域，更具体地，涉及二甲双胍在治疗 KRAS突变型结直肠癌中的应用。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一。目前以奥沙利铂或伊立替康为主的化疗，并联合抗表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor,EGFR)单抗，能使结直肠癌患者的中位总体生存时间提高到2年以上。但是，在中国约1/4的患者在诊断时候已发生肿瘤转移，化疗效果欠佳。此外，结直肠癌是一种基因异质性疾病，APC,KRAS,TP53,BRAF,PIK3CA等基因的改变(突变或缺失)以及微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)和染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)等表观遗传改变在肠息肉到癌变的过程、肿瘤转移过程和化疗药物抵抗中起到了重要作用。其中，中国结直肠癌患者的KRAS基因突变概率高达30％～50％，大量临床研究表明此类患者未能从抗 EGFR靶向治疗中获益，从而导致我国结直肠癌肿瘤相关性死亡率呈现快速的上升趋势。

因此，研发针对结直肠癌患者个体表观遗传改变的治疗方案和药物，由传统无差别杀伤细胞的化疗药物向多靶点靶向药物治疗的过度，是肿瘤精准治疗的关键。

目前针对存在KRAS突变型CRC的治疗策略有抑制KRAS激活或抑制 KRAS下游促增殖信号通路MEK/ERK的活化，但均以二期临床试验失败而告终。前者因为法尼基化转移酶抑制剂不能完全抑制KRAS活化，后者可能与反馈激活PI3K/AKT信号通路有关。

二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线药物，能够有效的降低和维持患者的血糖水平和胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。近年来有较多的回顾性研究显示二甲双胍对结直肠癌有一定的预防和治疗作用，其机制主要包括对肿瘤细胞的直接作用：抑制MEK-ERK、PI3K-AKT以及mTOR信号通路激活的作用；以及对肿瘤细胞的间接作用：如降低和维持血糖、胰岛素水平，抑制炎症反应，提高CD8+ T细胞的比例，从而改善肿瘤的细胞免疫功能等。但同时也有部分研究报道二甲双胍不能改善结直肠癌患者的总体生存时间和无进展生存时间。

上述研究提示二甲双胍对结直肠癌的治疗效果可能存在型别和个体差异，目前尚未明确二甲双胍治疗直肠癌的有效治疗型别和个体，也并未并阐明其机制。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供二甲双胍在治疗KRAS突变型结直肠癌中的应用。

本发明的第一个目的是提供一种确定结直肠癌治疗方案的标志物。

本发明的第二个目的是提供KRAS基因和/或蛋白作为确定结直肠癌治疗方案的标志物的应用。

本发明的第三个目的是提供KRAS基因突变的检测试剂在制备确定结直肠癌治疗方案的试剂盒中的应用。

本发明的第四个目的是提供KRAS蛋白的检测试剂在制备确定结直肠癌治疗方案的试剂盒中的应用。

本发明的第五个目的是提供一种确定结直肠癌治疗方案的试剂盒。

本发明的第六个目的是提供二甲双胍在治疗结直肠癌或制备治疗结直肠癌药物中的应用。

本发明的第七个目的是提供MEK信号通路和AKT信号通路的组合作为结直肠癌治疗靶点的应用。