[发明专利]USP9x抑制剂在制备治疗骨肉瘤药物中的应用

说明书

本发明公开USP9x抑制剂在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。通过发现在骨肉瘤中降低USP9x的表达或抑制其活性，可以有效的促进促增殖因子SOX2的降解，为临床上开发新的针对骨肉瘤的化疗药物提供了新的靶点，同时，我们研究也发现NGA可以有效的抑制USP9x的去泛素化酶活性，从而间接促进SOX2的泛素化降解，抑制肿瘤的发生与发展，这也就为临床发现新的药物提供的新的分子结构。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地讲，涉及USP9x抑制剂在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma)与肉瘤一样，是来源于间充质的一种恶性肿瘤，因其可产生不成熟类骨质而得名。原发性骨肉瘤主要见于儿童，特别是骨骼快速生长期—青春期(10-14岁)，且男性多于女性。骨肉瘤好发于四肢长骨的干骺端，其它如骼骨、脊柱等部位也可发生，其进展快、恶性程度高，易出现远处转移，远期生存率低，特别是发生转移的患者，其5年生存率大概在11％-29％之间，同时临床上确诊为骨肉瘤的患者中有10％-25％发生肿瘤转移，其中90％的患者转移至肺。骨肉瘤的危险因素主要包括身高、出生体重以及生殖系统遗传变异等，青春期激素水平以及其他与骨骼生长相关的因素也是骨肉瘤的病因。在20世纪七十年代，骨肉瘤的主要治疗手段是外科截肢，但5年生存率仅为20％，后来随着化疗辅助治疗的引进，局限性肿瘤患者(主要是儿童和青少年)的5年生存率达到了50％-70％；目前骨肉瘤患者的标准治疗手段为术前辅助化疗，手术和术后辅助化疗。但对于骨肉瘤转移患者，经过上述治疗之后的5年生存率也仅有25％。究其原因，是我们对骨肉瘤的发生机制缺乏准确的认识，因此，彻底阐明骨肉瘤的发生机制，并筛选特异、高效的靶向药物已迫在眉睫。

新藤黄酸(Neogambogic acid,NGA)是藤黄中的活性成分之一，在多种癌症中具有显著的抗肿瘤潜能。但目前对藤黄提取物NGA的临床应用报道较少。近年来研究发现，NGA通过抑制HMGB1和MCPIP1，可以阻止硅诱导的巨噬细胞活化、凋亡和肺纤维化。此外，NGA可以降低乳腺癌中癌细胞的增殖能力。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供USP9x抑制剂在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。

本发明的第二个目的在于提供新藤黄酸在制备USP9x抑制剂中的应用。

为实现以上目的，本发明公开以下技术方案：USP9x抑制剂在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。

作为一个优选方案，所述抑制剂是新藤黄酸和WP1130。

为实现本发明第二个目的，本发明公开以下技术方案：新藤黄酸在制备USP9x抑制剂中的应用。

本发明的优点在于：通过研究发现在骨肉瘤中降低USP9x的表达或抑制其活性，可以有效的促进促增殖因子SOX2的降解，这为临床上开发新的针对骨肉瘤的化疗药物提供了新的靶点，同时，我们研究也发现NGA可以有效的抑制USP9x的去泛素化酶活性，从而间接促进SOX2的泛素化降解，抑制肿瘤的发生与发展，这为发展USP9x抑制剂提供了新的分子结构。新藤黄酸作为植物中药藤黄的有效提取物，具有一定的临床治疗背景，避免了应用于临床时所带来的不可预知的不良反应，在前期的实验研究中NGA可以有效的抑制细胞的增殖，促进细胞的凋亡，在动物实验中，同样验证了其体内效应，发现NGA可明显抑制体内骨肉瘤的增殖与进展，但其毒副反应并不明显，这也就证明了NGA具有临床应用价值。

附图说明

图1.NGA显著抑制骨肉瘤细胞的增殖。A.NGA的化学结构式。B,C,D.分别用不同浓度的NGA处理U2OS，MG63，143B细胞24h或48h后，用CCK8试剂检测NGA对骨肉瘤细胞增殖的抑制作用。