[发明专利]双靶点血管抑制剂在制备预防或治疗纤维化药物中的用途

说明书

本发明涉及应用双靶点血管抑制剂治疗纤维化疾病领域，更具体而言，涉及双靶点血管抑制剂在制备用于预防或治疗纤维化疾病药物的用途。

技术领域

本发明涉及应用双靶点血管抑制剂治疗纤维化疾病领域，更具体而言，涉及双靶点血管抑制剂药物在抗纤维化疾病的新用途。

背景技术

纤维化的过程，是指成纤维细胞迁徙增殖和细胞外基质成分积聚的过程。肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损伤经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。特发性肺纤维化(IPF)是肺纤维化病变中最常见的表现形式。其特征为弥漫性肺泡炎症和纤维化性肺病。其临床表现是运动时呼吸困难，呼吸衰竭和心力衰竭，最终可导致死亡。多肽介质和生长因子包括转化生长因子(TGF)-β、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)-2、血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子因子、趋化因子配体-18和内皮素(ET)-1被认为是促进纤维化过程的关键因素。

血管生成是组织损伤反应的基本部分，组织损伤涉及纤维化的发展。最近的研究表明，血管生成在慢性肝病的纤维化进展中发挥关键作用，并且在实验和临床研究中抑制病理性血管生成可以使肝纤维化消退或逆转。血管新生过程也受到生长因子、生长因子受体以及细胞和细胞外基质间相互作用的调控。在生长因子及其受体中，血管内皮生长因子(VEGF)对血管新生的作用最为突出。其他一些生长因子，如PDGF、bFGF、TGF-β及它们的受体等，也在血管新生、成熟和重建中发挥重要作用。近来有研究报道，贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)可以与人VEGF结合阻断其生物学活性，能显著降低四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠血清中天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素的含量，下调肝组织中α-SMA、转化生长因子β的表达，亦可抑制HSC的活化和迁移，从而阻止或延缓肝脏纤维化。转染可溶性VEGF受体(sflt-1)基因导致博来霉素诱导的肺病小鼠模型中肺纤维化的减弱，表明通过抑制VEGF可能会提供合适的抗肺部纤维化治疗效果。

纤维化进程中，成纤维细胞生长因子(FGF)可刺激成纤维细胞向损伤部位迁徙增殖，增加胶原蛋白和纤维连接蛋白合成，抑制金属蛋白酶对细胞外基质的降解作用，促进纤维化的发生和发展。早期报道显示，FGF-2在纤维化肾组织表达增加，FGF-2表达促进成纤维细胞增殖,均提示FGF-2与肾间质纤维化相关。FGF靶向调节可能为抗肾间质纤维化治疗的策略之一。

目前针对VEGF和FGF的上市药物主要是小分子化学药，如Nintedanib、Lenvatinib。其中Nintedanib是一种有效的三重血管激酶抑制剂，作用于VEGFR1/2/3，FGFR1/2/3和PDGFRα/β，已被FDA批准用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗(刘佳梅等，特发性纤维化药物治疗进展临床药物治疗杂志第13卷，第3期，2015年5月)。总体来看，目前上市的几种药物治疗效果存在提升的需求，并且还可能伴随有比较严重的副作用，例如：尼达尼布(Nintedanib)在使用过程中最常见不良反应(≥5％)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退，头痛，体重减轻，和高血压，少数病人(0.3％)甚至产生胃穿孔症状(尼达尼布(Ofev，Nintedanib)FDA官方说明书，批准日期：2014年10月15日；公司：勃林格殷格翰制药公司)。