[发明专利]一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法

说明书

本发明涉及一种康普瑞汀(CA4)纳米粒及其制备方法，包括以下步骤：(a)将表面活性剂分散于水中，搅拌并预热至35‑45℃，作为水相；(b)将CA4和可降解聚合物溶于有机溶剂中，作为油相；及(c)在搅拌下，将油相加至水相中，在乳化温度35‑45℃条件下挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒。本发明采用O/W型乳化‑溶剂挥发法制备CA4纳米粒，分散性较好，包封率高，粒径均匀适宜，且很好地解决了CA4溶解度低的问题，得到具有缓释效果的制剂。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法。

背景技术

癌症，起源于上皮组织，是一种在物理、化学和/或遗传因素的作用下，引起原癌基因和/或抑癌基因发生突变，导致正常细胞代谢调控紊乱，细胞调亡失调，细胞有丝分裂不受调控的恶性肿瘤。癌细胞无限的增长会破坏周围正常组织，使得器官、骨骼、血液等失去正常功能，损害人体健康，最终危及生命。

目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有化学药物治疗、放射疗法、手术切除。但是，目前用于临床的抗癌药物大多有着对正常组织毒性大、对肿瘤杀灭效果不佳、易被肿瘤细胞抵抗等缺点。所以癌症治疗药物的研究是目前的一个热点。

康普瑞汀(CA4)是一种新型的血管抑制剂，类似于秋水仙碱的结构，是一种顺式二苯乙烯类天然化合物，分子量为316.35，CA4以肿瘤血管内皮细胞的微管蛋白为靶点，与秋水仙碱有相同的微管蛋白结合位点，且结合能力更强，能够抑制微管蛋白聚合，阻止细胞有丝分裂，从而抑制血管形成，最终使肿瘤细胞因营养缺乏而死亡。它具有广谱的抗癌细胞活性，在多种肿瘤模型上都有效。并且，CA4产生抗肿瘤作用的剂量是其产生毒性剂量的十分之一，对正常细胞影响小，是一种新型的抗肿瘤药物。

但是由于人体的细胞中均存在着微管蛋白，这导致了CA4对肿瘤细胞的抑制作用特异性不强，会对人体正常细胞也产生伤害，当大剂量使用时，还会危害心血管以及中枢神经系统并且，CA4为亲脂性化合物，在水溶液中很难溶解，导致其在体内疗效较低，对残余未杀死的肿瘤组织杀伤力较弱，使它在临床上的应用受到了极大的限制。因此，提高CA4在体内的疗效及减少其对正常组织的伤害，是目前研究的重点。

为此，研究者们对CA4进行了各种修饰及前药研究，其中康普瑞汀磷酸二钠(CA4P)是极具代表性的一种，国外该药已进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。CA4P通过静脉注射给药，能在人体内通过酶的作用转化成CA4而发挥作用。但是，CA4P存在毒副作用大、体内滞留时间短、稳定性差等缺点，并且它受光和受热后易分解。另外，还有些研究者将含氮基团引入CA4来提高其溶解度。在合成的化合物中，以氨基取代CA4的酚羟基的化合物在体外对CT-26小鼠结肠腺癌肿瘤细胞具有较强的抗血管蛋白活性和细胞毒性。其他一些在体外有效的合成物，实验者对它们进行了体内评估，其中某些合成物在动物模型中表现出了明显的抗癌活性，这些化合物的抗癌活性与CDDP相当或优于CDDP，但这些化合物的体内安全性仍未确定。于是，国内外的研究者们加快了对纳米技术在药物开发领域的研究，希望通过改变剂型来提高药物临床使用效果。

在包载CA4靶向制剂研究方面，张亚兰等将CA4利用乳化蒸发-低温固化法包封在固体脂质纳米制剂中，在体外有明显的缓释作用，但其在体内的疗效还有待进一步考察。

Yi-fei Zhang等成功制备并表征了以RGD修饰的包载CA4的PEG-PLA微球。RGD靶向微球通过级联蛋白介导的内吞作用，增强了肿瘤血管内皮细胞对包封药物的吸收，使CA4更好地发挥作用。

Zhang等合成了包载CA4的异硫氰酸荧光素和叶酸修饰的G5聚酰胺树状大分子(G5.NHAc-FI-FA/CA4)，显著地把CA4在水溶液中的溶解度从11.8μg/mL提高到240μg/mL，并且增强了稳定性，使CA4能以恒定、缓慢的速率释放。该种包合物能特定地靶向到叶酸受体过度表达的肿瘤细胞，但还需进一步的体内试验。