[发明专利]APC/Asef相互作用的多肽抑制剂及其应用

说明书

本发明提供一种APC/Asef相互作用的多肽抑制剂及其应用，所述多肽抑制剂包含如式(1)所示的氨基酸序列及其盐，式(1)：P¹‑X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑P²。本发明公开的多肽抑制剂多肽的N端与C端封端，能够与APC蛋白形成强烈的疏水作用，并且多肽中所含的带有羧基的氨基酸能够与APC蛋白中的碱性氨基酸形成强烈的静电作用，5肽的立体构型能够与APC蛋白口袋契合，因此能够强烈的抑APC/Asef相互作用，从而起到抗肿瘤治疗效果。本发明抗肿瘤肽具有广谱性，对多种癌细胞具有抑制和杀伤作用，肽链长度短，抗肿瘤活性高，而且稳定不易失活。

技术领域

本发明属于多肽领域，更具体地讲，涉及一类抗肿瘤多肽化合物及其应用。

背景技术

细胞内特异性的蛋白质之间相互作用构成了细胞内多种多样的信号转导通路，对正常细胞及癌细胞的生存都至关重要，是一类重要的药物靶标来源。研究发现，癌细胞中存在一种特异的蛋白蛋白相互作用―截短型APC(腺瘤性息肉蛋白Adenomatous PolyposisColi)/Asef(鸟苷酸交换因子APC-stimulated guanine nucleotide exchange factor)蛋白相互作用，它肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，可成为癌症治疗的新药物靶标。

APC在生理状态下参与调节细胞粘附和细胞迁移等过程。临床研究证实在结肠癌、乳腺癌、肺癌等病人中，APC基因都发生移码突变或缺失突变，表达截短型的APC蛋白。截短型APC蛋白N端的ARM结构域彻底暴露，不再发挥正常的生理功能，却能够有效的结合鸟苷酸交换因子Asef。正常生理状态下Asef处于自身抑制状态，被截短型的APC结合后，Asef蛋白构象发生变化，自身抑制被释放造成鸟苷酸交换因子活性被激活，从而激活Rho家族的GTPase-Cdc42将GTP换为GDP，使信号向下游因子传导，引发异常的细胞扁化、细胞膜皱褶化、假足产生，细胞间黏附力降低，促进细胞迁移和血管生成，形成息肉从而导致癌细胞的增殖和侵袭。进一步研究表明，Asef基因敲除后能够有效的抑制癌细胞的迁移。

近年来，通过阻断APC/Asef相互作用进行结肠癌治疗取得了一定进展，主要工作集中在恢复APC的全长功能以避免与Asef发生相互作用。Macnab等将外源野生型APC基因导入体内，使其在体内表达，替代已突变的截短型APC来破坏其与Asef的结合，但外源基因在体内的表达能否控制在适度水平等还存在一系列问题。Floquet等利用基因诱导的方法来恢复全长APC，但由于APC全长较长，不易转染，极大的限制了这种方法的应用。

基于此，人们尝试寻找特异性的活性多肽能够阻断APC/Asef相互作用，并且使这些多肽作为癌症治疗药物，以解决当前耐药性及有效治疗药物不足的现状。然而，没有文献公开本发明的五肽化合物。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种APC/Asef相互作用的多肽抑制剂。

本发明的第二个目的在于提供供APC/Asef相互作用的多肽抑制剂在制备APC/Asef蛋白相互作用抑制剂中的应用。

本发明的第三个目的在于提供APC/Asef相互作用的多肽抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第四个目的在于提供一种预防或治疗肿瘤的药物组合物。

为了实现本发明第一个目的，本发明公开以下技术方案：一种APC/Asef相互作用的多肽抑制剂，所述多肽抑制剂包含如式(1)所示的氨基酸序列及其盐

式(1)：P¹-X1-X2-X3-X4-X5-P²

其中P¹是下式代表的基团

-COR^A1，-SO₂R^A1，-CO-R^A1R^A2；