[发明专利]Arg(NO2

说明书

本发明公开了下式Arg(NOsubgt;2/subgt;)‑Gly‑Asp‑Val‑吉西他滨,公开了它的制备方法,公开了它对肿瘤生长的抑制作用,公开了它与吉西他滨比没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及活性强等优点。因而本发明公开了它在制备没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及抗肿瘤活性强的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨,涉及它的制备方法,涉及它与吉西他滨比 没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及活性强等优点。因而本发明涉及它在制备没有 骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及活性强的抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医 药领域。

背景技术

吉西他滨是抗代谢类抗肿瘤药物的代表。广泛应用于各种实体肿瘤治疗,如用于非小细 胞肺癌,胰腺癌,乳腺癌和卵巢癌的治疗。目前,吉西他滨仍然是临床的重要一线化疗药 物之一。可是,半衰期短,骨髓毒性,肝毒性,肾毒性以及耐药性严重限制了吉西他滨的应 用及疗效。为克服吉西他滨的这些缺点,业内研究人员对吉西他滨进行了各种化学修饰。 不过,问题仍然没有解决。本案对吉西他滨进行了广泛的化学修饰及活性评价之后,发明 人发现下式的Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨不仅没有吉西他滨那样的毒副作用,而且 抗肿瘤活性强。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备下式的Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨的方 法,以及由该方法制得的下式的Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨。实验证明,由本发明制 备的下式的Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨是没有骨髓毒性,没有肝毒性,没有肾毒性及 活性强的抗肿瘤药物。为了达到所述目的,本发明采用了五方面的技术手段。

第一方面的技术手段是提供了下式的Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨,特征在于它与 下式的Arg-Gly-Asp-Val-吉西他滨一样在血液循环中可以稳定存在,不进入其它器官而是 靶向肿瘤组织,在肿瘤组织中转化为Arg-Gly-Asp-Val-吉西他滨并释放吉西他滨,发挥抗 肿瘤作用。

第二方面的技术手段是提出了一种所述Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨的制备方法, 该方法的特征在于将Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OtBu)与Val-吉西他滨缩合代替 Boc-Arg-Gly-Asp(OtBu)与Val-吉西他滨缩合,使肽部分的合成避免了脱NO₂步骤,使缩合 收率提高从14％提高到32％。

第三方面的技术手段是提出Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨的抗肿瘤活性比吉西他滨 强10倍。

第四方面的技术手段是提出Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨没有肾毒性,肝毒性和骨 髓毒性。

第五方面的技术手段是提出了Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨具有肿瘤靶向作用。

第六方面的技术手段是披露Arg(NO₂)-Gly-Asp-Val-吉西他滨的所述内容适用于Arg(NO₂)-Gly-Asp-Ser-吉西他滨和Arg(NO₂)-Gly-Asp-Phe-吉西他滨。

附图说明