[发明专利]一种葡萄糖修饰的环金属化铱光敏剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种葡萄糖修饰的环金属化铱光敏剂及其制备方法和应用，所述光敏剂为具有式(I)所示结构的化合物；本发明的光敏剂在黑暗情况下，对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，且对NADH有光催化氧化作用，是一种高效低毒的光敏剂，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种葡萄糖修饰的环金属化铱光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术

随着环境污染和人口老龄化问题加重，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病。2015年我国癌症新发病例及死亡人数预估分别为429.2万例和281.4万人。根据世界卫生组织的估计，2020年全球新增癌症病例将达到2000万，至少1200万人死于癌症，而其中70％的病例将出现在发展中国家。

光动力治疗被认为是继肿瘤手术治疗、放疗、化疗和生物疗法之后的第5种癌症治疗方法，具有肿瘤选择性高、毒副作用小、创伤小等优点，是一种非侵入性的肿瘤疗法。光动力治疗通过特定波长的光激发聚集在肿瘤部位的光敏剂，通过光致电子转移途径产生氧自由基(I型)或者能量转移途径产生单线态氧(II型)，造成细胞内生物分子氧化损伤，导致肿瘤微血管损伤和肿瘤细胞死亡。光动力治疗还能诱导局部免疫反应，激活人体免疫功能，减少肿瘤复发。氧气是光动力治疗的重要影响因素，单线态氧强氧化性使得II型光敏剂研究得到广泛关注，但其具有很强的氧气依赖性，对厌氧肿瘤细胞疗效不明显。最近有研究指出，I型光敏剂的光催化过程对氧气依赖程度低于II型光敏剂，可用于提高厌氧肿瘤细胞的光治疗效果，但由于催化体系自身的复杂性，对光催化治疗的原理和厌氧抗肿瘤机制仍然缺少深入的研究。

光动力疗法的治疗效果与所使用的光敏剂是有很大关系的，其光动力活性、光吸收特性和靶向特性决定了其临床可用性和适用范围。临床用到的光敏剂需满足以下条件：(1)能准确靶向于肿瘤部位；(2)对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强；(3)选用的激发光源最好是近红外光或双光子光源，因为这些长波长光源具有较深的组织穿透力，同时可避免高能量的光照射损伤正常组织。目前研究优良光敏剂用于肿瘤的光动力治疗正是临床所需。目前临床光动力治疗主要使用含有环状四吡咯骨架的有机光敏剂，存在水溶性差、肿瘤细胞的选择性不高、易光漂白、稳定性差等缺点，限制了光动力疗法的临床应用，因此亟需开发新一代的光敏剂。

金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。金属铱配合物具有发光量子产率高、大的Stocks位移和发光寿命长、发射峰较窄等特点。可以通过对配体的修饰，调节铱配合物的发射波长、发光强度、发光量子产率；由于铱配合物的这些优点已经被广泛研究，有望作为新型高效的光敏剂。专利CN201611181323.0、CN201710396909.7、201710902346.4、CN201810342098.7等均公开了用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物光敏剂，但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物光敏剂依然有限，且大部分铱配合物细胞暗毒性较大；因此还需要进一步制备更多的对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强，可用于肿瘤光动力治疗的铱配合物光敏剂，以供临床选择。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活细胞中一种重要的辅酶，在生物介质中能被氧化，并伴随着很高的更新换代频率。若在癌细胞中选择性的引起NADH的氧化消耗可能可影响癌细胞内的氧化还原平衡，从而抑制或杀死肿瘤细胞。但是目前还未见有针对NADH有光催化氧化作用的I型金属化铱配合物光敏剂的相关报道。

发明内容