[发明专利]一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用，所述金属配合物光敏剂为具有式(I)所示结构式的配合物；所述光敏剂在黑暗情况下对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照及常氧或厌氧条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力；本发明的光敏剂不仅单线态氧量子产率高且对NADH光表现出很强的催化氧化作用，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。

技术领域

本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术

随着环境污染和人口老龄化问题加重，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病。2015年我国癌症新发病例及死亡人数预估分别为429.2万例和281.4万人。根据世界卫生组织的估计，2020年全球新增癌症病例将达到2000万，至少1200 万人死于癌症，而其中70％的病例将出现在发展中国家。厌氧是侵袭性强的恶性肿瘤和实体瘤微环境基本特征之一，厌氧促使肿瘤缺氧诱导因子表达，耐药基因扩增，导致肿瘤细胞对放疗和化疗药物产生抗性，肿瘤侵袭转移的机率增大，是临床抗肿瘤治疗难以根治、易复发、易转移的主要原因。因此，针对厌氧肿瘤细胞，开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物不仅具有重大的科学意义，还符合当前的重大社会需求。

光动力治疗被认为是继肿瘤手术治疗、放疗、化疗和生物疗法之后的第5种癌症治疗方法，具有肿瘤选择性高、毒副作用小、创伤小等优点，是一种非侵入性的肿瘤疗法。光动力治疗通过特定波长的光激发聚集在肿瘤部位的光敏剂，通过光致电子转移途径产生氧自由基(I型)或者能量转移途径产生单线态氧(II 型)，造成细胞内生物分子氧化损伤，导致肿瘤微血管损伤和肿瘤细胞死亡。光动力治疗还能诱导局部免疫反应，激活人体免疫功能，减少肿瘤复发。氧气是光动力治疗的重要影响因素，单线态氧强氧化性使得II型光敏剂研究得到广泛关注，但其具有很强的氧气依赖性，对厌氧肿瘤细胞疗效不明显。最近有研究指出， I型光敏剂的光催化过程对氧气依赖程度低于II型光敏剂，可用于提高厌氧肿瘤细胞的光治疗效果，但由于催化体系自身的复杂性，对光催化治疗的原理和厌氧抗肿瘤机制仍然缺少深入的研究。目前临床光动力治疗主要使用含有环状四吡咯骨架的有机光敏剂，存在水溶性差、肿瘤细胞的选择性不高、易光漂白、稳定性差等缺点，限制了光动力疗法的临床应用，因此亟需开发新一代的光敏剂。

金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物化学稳定性和光稳定性比有机光敏剂高，单线态氧量子产率高，疗效比有机光敏剂更加显著。 McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行浅表性膀胱癌光动力治疗临床I期试验。因此，金属配合物的肿瘤光动力治疗具有极大的应用前景。除此之外，铱配合物也可作为高效的光催化剂，由于铱金属中心和配体的存在，铱配合物具有多个氧化还原电位，激发态的铱配合物表现出很强的光致电子转移能力，能在无氧有机溶剂中高效催化有机氧化还原反应。铱配合物优异的光物理光化学性质和光催化性能，有望用于开发新型高效金属光敏剂用于厌氧肿瘤光治疗。专利 CN201611181323.0、CN201710396909.7、201710902346.4、CN201810342098.7 等均公开了用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物光敏剂，但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物光敏剂依然有限，且大部分铱配合物细胞暗毒性较大；因此还需要进一步制备更多的对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强，可用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物光敏剂，以供临床选择。