[发明专利]BCL-2/Bcl-xL抑制剂的医药用途及其药物组合物

说明书

本发明公开了Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂在制备用于治疗有需要的个体中其中Bcl‑2或Bcl‑xL的抑制提供益处的疾病或病况(例如癌症)的药物中的用途。另外，本发明还公开了含有Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂的药物组合物。

本申请是申请号为201480015733.0的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2014年1月15日，其发明名称为《BCL-2/Bcl-xL抑制剂和使用所述抑制剂的治疗方法》。

发明领域

本发明涉及Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和治疗其中Bcl-2/Bcl-xL的抑制提供益处的病况和疾病的治疗方法。

发明背景

细胞凋亡抵抗是人类癌症的标志(1-3)。癌细胞必须克服通过细胞应激的持续轰击，所述细胞应激例如DNA损伤、癌基因激活、细胞周期进行异常和残酷的微环境，其将引起正常细胞遭受细胞凋亡。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过增量调节抗-细胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白。靶向关键的细胞凋亡调节物以克服细胞凋亡-抵抗和促进肿瘤细胞的细胞凋亡是新的癌症治疗策略(4,5)。

Bcl-2蛋白在癌细胞和正常细胞两者中起细胞凋亡的关键调节物的作用(6-10)。Bcl-2蛋白作为细胞凋亡的核查，允许健康和有用的细胞存活。该蛋白家族包括抗-细胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，和促-细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax(6-10)。尽管正常细胞具有低表达水平的抗-细胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达(6-10)。这些过表达与数种类型的癌症的预后差有关，和与对化学治疗剂和辐射的临床抵抗有关(6-10)。与临床观察一致的是，实验室研究已经确定在体外和体内，Bcl-2或Bcl-xL的过表达引起癌细胞变得对化学治疗剂更有抵抗力(6-10)。Bcl-2抑制细胞凋亡通过抑制细胞死亡而有助于癌症。因此，已寻求将靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作为癌症治疗策略(11-34)。抑制癌细胞的Bcl-2活性可降低化学治疗抵抗和增加杀死癌细胞。

Bcl-2和Bcl-xL蛋白通过与促-细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白例如Bak、Bax、Bim、Bid、Puma和Bad异二聚化而抑制细胞凋亡(6-10)。实验上确定的Bcl-xL和Bcl-2的三维结构已经表明，这些蛋白具有充分定义的沟，其与促-细胞凋亡的Bcl-2蛋白的BH3(Bcl-2同源性3)结构域相互作用(38-42)。已经提出，经设计以阻断Bcl-2/Bcl-xL蛋白与其促-死亡结合配偶体的异二聚化的非肽小分子可有效作为Bcl-2/Bcl-xL的拮抗剂，并且所述小分子抑制剂可具有治疗其中Bcl-2和/或Bcl-xL高度表达的人类癌症的极大治疗潜力(18-37)。

尽管已经报道Bcl-2/Bcl-xL的非肽小分子抑制剂，但大部分抑制剂对这些蛋白具有弱至中等的亲和力，并对其细胞活性缺乏完全明确的作用模式(18-37)。例外是ABT-737、ABT-263和其类似物(26-34)。ABT-737和ABT-263以非常高的亲和力结合Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w(K_i1nM)和具有比Mcl-1和A1(两种其它的抗-细胞凋亡的Bcl-2蛋白)高的特异性(26,32,34)。ABT-263已经进入I/II期临床试验并显示临床上有前景的抗肿瘤活性(45)。

尽管发现了ABT-737和ABT-263，但Bcl-2/Bcl-xL的有效的非肽抑制剂的设计仍是现代药物发现中的重要挑战。因此，本领域仍对具有允许在治疗应用中使用抑制剂的物理和药理性质的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂存在需要。本发明提供经设计以结合Bcl-2/Bcl-xL和抑制Bcl-2/Bcl-xL活性的化合物。

发明简述