[发明专利]一种4-甲氧基-N-(1-萘基)苯磺酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种4‑甲氧基‑N‑(1‑萘基)苯磺酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备和应用，本发明的4‑甲氧基‑N‑(1‑萘基)苯磺酰胺类化合物表现出一定的抗肿瘤活性。根据抗肿瘤活性测试结果，化合物DL14，DL15，和DL16表现出了优于阳性对照药C188‑9的生物活性；其中，活性最佳的化合物DL14对STAT3高表达的A549，MDA‑MB‑231，和HCT‑116细胞都表现出了优秀的活性(IC50＝1.15～3.28μM)，且优于阳性对照C188‑9；经实验证实DL 14能够抑制A549中的STAT3的磷酸化。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种4-甲氧基-N-(1-萘基)苯磺酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

信号转导与转录激活因子3(signal transduction and activators oftranscription,STAT3)是STAT蛋白家族的成员之一，是位于细胞质中潜在的转录因子，与信号从细胞膜到细胞核的传导直接相关。STAT蛋白家族有7个成员：STAT1-4，STAT5A，STAT5B和STAT6，它们的大小范围为750～850个氨基酸。根据其功能，整个STAT家族可分为两组。第一组由STAT2，STAT4和STAT6组成，它们通过少量细胞因子参与T细胞发育和IFN-γ信号传导。第二组包括STAT1，STAT3和STAT5，它们通过各种配体在不同组织中被激活，并参与IFN-γ信号传导，乳腺和胚胎的发育。后一组STAT在肿瘤发生中起关键作用，因为它们还控制细胞周期进程和细胞凋亡。与STAT3的致癌作用相反，STAT1能抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡，在设计STAT3小分子抑制剂时，应考虑到化合物对STAT1的选择性。此外，STAT3还能控制许多生理过程，包括增殖，分化，免疫，代谢，并且在诸多癌症中异常表达。因此，STAT3作为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一，受到越来越多的关注。

上式是若干种重要的STAT3抑制剂。其中，C188-9是一种有效的STAT3抑制剂，靶向于STAT3的SH2结构域，能与STAT3高亲和力结合，Kd值为4.7±0.4nM，且对上游激酶JAK或Src无明显抑制作用。研究表明，C188-9不但能抑制STAT3的磷酸化，而且对STAT1的磷酸化也有一定的抑制作用。但其对肿瘤细胞的IC50值较高，在肿瘤异体移植模型中给药量较大。还具有一定的改进空间。

发明内容

本发明提供了一种4-甲氧基-N-(1-萘基)苯磺酰胺类化合物及其制备和应用，该4-甲氧基-N-(1-萘基)苯磺酰胺类化合物能更好地抑制肿瘤细胞。

本发明的技术方案如下：

一种4-甲氧基-N-(1-萘基)苯磺酰胺类化合物，结构如式(I)或(II)所示：

式(I)～(II)中，R独立地选自取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的嘧啶基、C₁～C₅烷基、C₂～C₅烯基或甲氧基乙基；

所述的苯基或嘧啶基上的取代基选自甲氧基、甲基、卤素、三氟甲基中的一种或者多种。

作为优选，为化合物DL01～DL20中的一种；

DL01～DL20的结构如下：

R的定义如下表所示：

作为优选，为化合物DL 01，结构式如下：

作为最优选，为化合物DL 14，结构式如下：