[发明专利]岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖及其制备方法、组合物和用途

说明书

本发明公开了具有J所示结构的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中取代基的定义详见说明书。此外，还公开了该岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的制备方法：以硫酸软骨素A盐为原料，依次经过酶解、保护基操作、糖基化，合成该寡糖化合物，其结构的确定性使其能够应用到医药领域。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，及其制备方法、组合物，和该化合物的用途。

背景技术

岩藻糖基化硫酸软骨素是一类从海参中提取得到的糖胺聚糖，其结构以硫酸软骨素聚糖为骨架，同时在醛酸糖的3-位羟基连有岩藻糖侧链，并在不同位点具有磺酸根基团，由此组成三糖重复单元(J.Biol.Chem.1988,263,18176)。

岩藻糖基化硫酸软骨素具有抗凝血、抗HIV、抗炎、创伤修复等生物学功能(Mar.Drugs 2014,12,232)。其中抗凝血活性与肝素类药物相比具有不同的药理学机制，大大减小了出血风险(P Natl Acad Sci USA,2015,112,8284)，并且口服有效(Thromb.Haemostasis,2006,96,822)，因而具有良好的发展前景与较大的研究价值。

天然提取的岩藻糖基化硫酸软骨素聚糖具有激活因子XII和血小板减少的副作用，为了解决该问题，发展了多种降解聚糖的方法，包括自由基降解(Food.Chem,2010,122,716)、光化学降解(J.Biol.Chem,2014,289,28284)、β-消除降解(Carbohydr.Polym,2015,127,427)等，保留其抗凝血活性的同时，减少了聚糖的副作用。但是由于提取或者降解得到的寡糖具有微观不均一性，且存在污染的风险，因而在质量控制方面难以达到临床用药的要求，大大限制了其成药的转化。因此，通过合成的方法获取有明确结构且纯度较高的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，是进行更深层次的生物学与药化研究的唯一有效方法。

现有技术中，以葡萄糖、N-乙酰氨基半乳糖和岩藻糖为原料，通过保护基操作和糖基化进行寡糖的组装，合成岩藻糖基化硫酸软骨素三糖，从糖砌块算起共16步反应，总收率0.95％(Tetrahedron.Lett,2013,54,3940)，尚有很大优化的空间；以软骨素聚糖为原料，通过非选择性岩藻糖基化得到类天然聚糖，其结构仍存在不确定性(Biomacromolecules,2015,16,2237；Chem.Eur.J,2016,22,18215)。因此，开发新的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的化学合成方法具有重要意义。

此外，研究表明岩藻糖基化硫酸软骨素的抗凝血活性与其分子量大小正相关(J.Biol,Chem,2014,289,28284)，并且岩藻糖侧链的硫酸化模式显著影响其活性，研究表明以岩藻糖侧链2,4-O-硫酸化结构的抗凝血活性最好(Carbohydr.Polym,2011,83,688)。但是目前所有的研究结果均是基于提取或者降解方法得到的寡糖，其结构具有微观不均一性，所以无法得出确切的结论和明确的构效关系。因此，通过合成的方法获取有明确结构且纯度较高的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，对于促进岩藻糖基化硫酸软骨素的药化研究具有重要意义。

发明内容

本发明人以廉价的硫酸软骨素聚糖为原料，通过酶解、化学修饰和岩藻糖基化可以得到岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，合成路线简洁高效，化合物结构明确，克服了现有技术存在的不足。

本发明的第一个目的是提供一种岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖。

本发明的第二个目的是提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的制备方法。

本发明的第三个目的提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的用途。

具体地说，在本发明的实施方案中，提供了如J所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖：