[发明专利]多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂P8

说明书

本发明涉及一种多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂，其是化合物P8，分子式为C₁₃H₈O₂N₃Cl，结构式如式(I)所示。本发明多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂可抑制尿路致病性大肠埃希菌对氧化压力的抵抗力、抑制尿路致病性大肠埃希菌生物膜的形成以及尿路致病性大肠埃希菌对尿路上皮细胞的侵袭功能。本发明多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂有望制备成药物，用于治疗尿路感染。

技术领域

本发明属于靶向化合物技术领域，更具体地说，本发明涉及一种多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂。

背景技术

尿路感染，是临床多发的感染性疾病之一，其致病菌包括大肠埃希菌、肠球菌、奇异变形杆菌以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和真菌等，其中又以大肠埃希菌最为多见。导致尿路感染的大肠埃希菌统称为尿路致病性大肠埃希菌(uropathogenic Escherichiacoli,UPEC)。UPEC所致尿路感染临床以抗生素治疗为主，但是随着抗生素的广泛使用，UPEC的耐药性也日趋严重。UPEC导致的尿路感染还具有女性易感、反复感染等特点，若未获得有效治疗，可进一步引起肾盂肾炎、肾衰竭、败血症等严重后果。因此，探索UPEC致病机制，寻找新的抗菌药物开发靶点或者途径，对于防治尿路感染是非常紧迫和重要的任务。

发明内容

本发明的发明人在前期研究调查中发现，从患者尿液标本分离的大肠埃希菌ESBLs(Extended Spectrum Beta-Lactamases)阳性率已高达52％，可见UPEC的耐药性日趋严重。因此，本发明的目的是提供一种可防治尿路感染的新靶点药物。

为了实现本发明的发明目的，发明人对UPEC的致病过程和微生物代谢进行了深入研究。其中，在UPEC的致病过程中，UPEC对尿路上皮细胞的粘附能力是其致病的先决条件，这有助于UPEC附着于尿路上从而避免被尿液冲刷清除。在与宿主细胞接触粘附后，UPEC能够进一步侵入宿主细胞，而且在许多情况下可以建立长期生存的细胞内储存体，有利于其抵抗宿主免疫防御反应和抗生素治疗。这样持久的细胞内储存体可能导致了细菌感染性疾病的慢性化和反复性。找到阻断UPEC对尿路上皮粘附、侵袭的靶点，进一步筛选出相关的抑制剂，是解决UPEC所致尿路感染的一个重要途径。

多聚磷酸盐(polyphosphate,poly P)是一种广泛存在于高及低等生物体内的无机盐，其是由高能磷酸键聚合数十至数百个磷酸盐残基形成的链状化合物。微生物内的polyP含量约占其细胞干重的10％～20％。poly P在细菌细胞中具有多种生物学功能，包括：参与能量代谢，基因的表达调控，维持细胞形态，环境压力适应能力，生物被膜的形成以及细菌毒力等。而且，在大肠埃希菌中poly P可以抑制RNA的降解，促进高保真性的翻译及在饥饿的情况下激活蛋白酶降解特异的核糖体蛋白以满足期间的营养要求。Ploy P通过影响过氧化氢酶基因katE以及RNA聚合酶σ因子的表达来调控细菌对不利条件下如氧化、高渗及营养缺乏的适应能力。

目前已知参与微生物poly P代谢的酶主要包括：多聚磷酸盐激酶(polyphosphate kinase1，PPK，包括PPK1和PPK2)、Poly P-AMP-磷酸转移酶、外切多磷酸酯酶、内切多磷酸酯酶等。其中PPK1可逆地催化ATP末端脱磷酸残基并聚合成poly P长链，是催化poly P合成的关键酶之一。某些PPK1被阻断后的病原菌，其poly P合成量明显减少，而且存在毒力缺陷，如生物膜形成、宿主细胞侵袭能力、对外界不利条件的抵抗力以及运动性减弱等。

基于以上研究，本发明提供了一种多聚磷酸盐激酶靶向抑制剂，该抑制剂是化合物P8(2-(4’-氯苯基)-5-硝基-1H-苯并咪唑，2-(4-chlorophenyl)-5-nitro-1H-benzo[d]imidazole)，其分子式为C₁₃H₈O₂N₃Cl，结构式如式(I)所示：