[发明专利]一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法

说明书

本发明提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3‑氟‑4‑硝基苯酚为原料，在碱的作用下与N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺经缩合反应得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，催化还原得4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，再与4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼。本发明采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。

技术领域

本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法。

背景技术

瑞戈非尼(Ⅰ)商品名为Stivarga，由德国拜耳公司开发的一种口服多激酶抑制剂，其通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生及其他肿瘤驱动基因通路，阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。瑞戈非尼于2012年9月在美国获批上市，临床用于既往已接受当前可用疗法治疗的转移性结直肠癌。2013年2，FDA批准了1的新适应证——用于不能手术切除和对其他药物治疗无响应的胃肠道恶性间质瘤患者的治疗。近年来本品还在其他实体瘤进行了多项临床研究，2017 年4月，FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者，成为 FDA近10年来批准的首个肝癌新药。

瑞戈非尼化学名为4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3- 氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，化学结构如式Ⅰ所示。

国内外公开的有关抗癌药物瑞戈非尼的文献合成路线较多：

1)、程刚等人采用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺与氯甲酸苯酯在DMF中发生酰化反应得N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，与4-氨基-3-氟苯酚在DMF 中反应成脲得1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲，再与N- 甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和碳酸铯在DMSO中经取代成醚得瑞戈非尼；本法使用的原料氯甲酸苯酯具有高毒性，且不稳定，有一定腐蚀性，对设备要求高，不适合工业化生产；2)、王亚博等人采用对氨基苯磺酸在碳酸钠与亚硝酸钠存在下经重氮化反应后再与盐酸成盐，然后与间氟苯酚在1mol/L的氢氧化钠溶液中经偶合反应得4-[(2-氟-4-羟基苯基)二氮烯基]苯磺酸钠，再由二亚硫酸钠经还原反应得4-氨基-3-氟苯酚；然后在叔丁醇钾作用下，4-氨基-3-氟苯酚与N- 甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺于N，N-二甲基乙酰胺中经亲核取代反应得4-(4-氨基 -3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；然后再与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在 N'N-羰基二咪唑(CDI)作用下经缩合成脲得瑞戈非尼，该法起始原料对氨基苯磺酸价廉易得，反应条件温和，但由于CDI对空气敏感、对湿不稳定、遇水极易分解，且容易生成较难分离的二聚体，总收率偏低，因此不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3-氟-4-硝基苯酚 (Ⅱ)为原料，在碱的作用下与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺经缩合反应得4-(4- 硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)，然后(Ⅲ)催化还原得4-(4- 氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)，然后Ⅳ与4-氯-3-(三氟甲基) 苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼(Ⅰ)。本发明采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。

一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：