[发明专利]一种抑制SREBP-1靶点的化合物及其应用

说明书

本发明属于药学技术领域。具体的，本发明提供一种抑制SREBP‑1靶点的化合物，及其异构体、可药用的盐或水合物。本发明的目的在于提供一种防治肿瘤、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种抑制SREBP-1靶点的化合物及其应用。

背景技术

固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element-binding proteins-1，SREBP-1)是控制细胞脂质代谢主要的调节器，通过调控FASN、ACC、ACLY、SCD等基因表达，调节胆固醇和脂肪酸的合成和摄入。在肿瘤细胞中，SREBP-1被激活，其下游基因的表达也升高，在加快胞内脂肪酸和胆固醇合成的同时，还通过细胞内各信号通路影响肿瘤细胞脂代谢、糖代谢以及氨基酸代谢，为维持肿瘤细胞的增殖和转移提供额外的能源和物质。SREBP-1在子宫内膜癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤中高水平表达，并对肿瘤的发生、进展、增殖和转移有着巨大影响。同时，干扰RNA(small interfering RNA，sRNA)抑制SREBP-1的表达可以显著抑制肿瘤细胞生长，SREBP-1抑制剂也对肿瘤细胞表现出显著抑制效应。

多项研究表明，肿瘤细胞通过上调SREBP-1来加快脂质合成，为其快速增殖提供能量和物质基础。作为最关键的调控脂质合成相关基因的转录因子，SREBP-1在肿瘤细胞中受到多重调控。首先，肿瘤细胞可通过对SREBP-1进行转录后修饰来调节其稳定性，如在肝癌细胞中，PRMT5可通过对SREBP-1第321位精氨酸进行甲基化修饰，增加SREBP-1稳定性，促进脂质从头合成，加快肿瘤生长。其次，SREBP-1还在多个调控肿瘤细胞生长代谢的通路中发挥作用。多项研究表明，在肿瘤组织中，SREBP-1是激活PI3K/Akt信号通路调节胞内脂代谢、糖代谢和谷氨酰胺代谢的枢纽。

已有一些化合物被证明具有明确的对SREBP-1的抑制作用，已被确证的典型SREBP-1抑制剂有桦木酯醇、法图他汀(fatostatin)、FGH10019、桦木醇(betulin，BE)、PF-429242、25-HC等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种防治肿瘤、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。

在本发明的第一方面，提供一种抑制SREBP-1靶点的化合物，如式I所示：

其中，R₁为C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₁₀环烷氧基、C₁-C₆烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C₁-C₆烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基和C₁-C₆烷氧基、芳香基；

R₂独立的选自Br、Cl、F或I。

本发明特别涉及的通式I化合物优选下面的化合物：

1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲