[发明专利]一种末端氨基官能化聚醚的一步合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种末端氨基官能化聚醚的一步合成方法。惰性气氛下，将环氧单体加入到非共价保护的氨基醇型催化/引发体系中反应，得到末端氨基官能化聚醚；所述非共价保护的氨基醇型催化/引发体系包括氨基醇、有机碱和烷基硼。本发明利用氨基与烷基硼原位形成的非共价键作用能够在环氧单体开环聚合过程中稳定存在的优点，实现了对氨基的有效保护：同时过量的烷基硼与有机碱组成Lewis酸碱对催化剂，化学选择性地实施环氧单体的开环聚合。该体系能够在室温下实现氨基的完全保护与羟基的定量引发，进而一步法合成具有明确结构的末端氨基官能化聚醚。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种末端氨基官能化聚醚的一步合成方法。

背景技术

聚环氧乙烷(又称聚乙二醇，PEO/PEG)具有优良的水溶性，生物相容性和抗蛋白吸附性能，是一类用途极为广泛的聚醚材料。近年来，不同领域的多样化功能需求促使了PEG结构的不断创新和发展。PEG主链由重复的醚键(-CH₂-CH₂-O-)链节构成，因此丰富的端基官能团成为PEG满足各种应用需求的决定因素。常用方法是将聚乙二醇单甲醚(mPEG，CH₃O-PEG-OH)的端羟基改造成羧基、氨基、巯基、(饱和/不饱和)烷基、烯丙基、醛基、炔基、氰基、异氰酸酯、叠氮等等。其中，带有伯氨基的mPEG-NH₂(CH₃O-PEG-NH₂)是一种非常有用的功能化高分子。利用氨基的固有pH响应性，可以监测水体酸碱值，重金属含量；直接用作大分子引发剂可以合成聚乙二醇-多肽的嵌段聚合物，制备高性能水凝胶；利用氨基生成稳定的化学键(如酰胺键，氨基甲酸酯键，脲键和仲胺键)，可以方便地实现药物的聚乙二醇化、制备高分子接枝物和PEG涂层等。

然而，随着研究的深入和使用要求的不断提升，mPEG衍生物的不足也越来越明显，从而进一步推动了双端异官能化PEG(X-PEG-Y)的需求与发展。一般的，双端异功能化PEG的主链两端分别为羟基(X＝羟基)与高活性官能团(Y为如上所述改造后的官能团等)，具有更高的性能和可修饰性。其中高活性官能团可与药物连接，而羟基端则可维持PEG的高亲水性和生物相容性，或被进一步改造成其他功能性基团，用于提高药物输送和作用的靶向性，等等。因此α-氨基-ω-羟基聚乙二醇(NH₂-PEG-OH)相比于mPEG-NH₂的优势十分明显，更受研究者青睐。然而目前，该类双端异功能化PEG合成方法发展非常迟缓。Holger Frey在综述Polymerization of ethylene oxide,propylene oxide,and other alkylene oxides:synthesis,novel polymer architectures,and bioconjugation中阐述了合成末端氨基官能化PEG的难度：氨基的亲核性高于羟基，更容易引发环氧单体的开环反应，在聚合过程中结构无法完整地保留；目前为止，还没有能够直接利用氨基醇类引发剂制备末端氨基官能化PEG的方法。现有的方法中，双羟基PEG(HO-PEG-OH)的聚合后端基改造是最常见的。该方法能够制得单官能化PEG、双官能化PEG与双羟基PEG的混合物，之后必须使用特定的色谱、离子交换树脂等分离方法才可获得纯净的双端异功能化PEG。但由于三种高分子产物的性质差别很小，分离难度极大，导致分离效率差，产量极低，产物纯度也难以保证。这或许是NH₂-PEG-OH的市场价格高昂，质量却不尽如人意的主要原因。另一种方法是利用含有保护基的特制氨基醇类引发剂实施环氧单体的开环聚合，之后脱除保护基、释放目标官能团。这种方法不会引入额外的官能团，但这类引发剂均非常见化合物，需额外的小分子合成步骤方可获得，且脱保护过程较为繁琐。合成带有单一氨基的双端异官能化PEG的难度由此可见一斑，在此基础上进一步合成具有特殊端基、取代基和拓扑结构的氨基官能化聚醚将受到更大的限制。

发明内容