[发明专利]一种氧化敏感药物组合物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种氧化敏感药物组合物及其制备和应用，该药物组合物是双‑正烷基硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和药物组成的纳米颗粒，具有氧化敏感快速降解性，不仅稳定性好、长循环，具有靶向解体和快速释药功能。该氧化敏感药物组合物通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法或高压均质法制备，简单工艺。该氧化敏感药物组合物用于制备抗肿瘤药物、抗菌药物。

技术领域

本发明是一种氧化敏感药物组合物及其制备和应用，涉及医药技术领域。

背景技术

纳米颗粒是一种重要的药物载体，包括脂质体、固体脂质纳米粒、纳米胶束等，可以负载控释各种药物。疏水性药物通常在纳米颗粒的脂质中。负载药物的纳米颗粒在体内循环过程中，药物易于从纳米颗粒中渗漏出来，影响药效的发挥。

在脂质体表面覆盖亲水性大分子如聚乙二醇，可以延长脂质体在血液中的循环时间，也称为隐形纳米颗粒，减缓药物的渗漏。隐形纳米颗粒不仅具有长循环时间，而且可以利用肿瘤毛细血管增强渗透效应，提高药物的肿瘤靶向作用，提高抗肿瘤效果。但是，由于循环时间过长，又容易导致纳米颗粒在手足部分沉积，例如多柔比星最常见的给药方式是通过纳米颗粒负载注射给药，但是多柔比星长循环纳米颗粒在手足部位的沉积常导致手足病。因此，载药纳米颗粒特别是长循环纳米颗粒在血液中循环有利于到达肿瘤部位，但在肿瘤部位需要快速解体释药，也就是要求具有一定的肿瘤靶向降解作用。

炎症组织、肿瘤组织特别是肿瘤细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)水平较正常细胞高，细胞处于氧化应激状态。利用其微环境可以促进含有硫醚键的前药分子或载体降解，实现药物的释放和有效药物浓度的提高。

因此，特别需要发明一种既有组装能力，又具有氧化敏感靶向的功能磷脂，其组装的纳米颗粒因氧化敏感而彻底解体而快速释药，克服长循环纳米颗粒释药太慢的缺陷。

蒽环类药物如多柔比星等是一类重要的抗肿瘤药物，但通常具有心脏毒性、骨髓毒性等。负载于脂质体中可以一定程度降低其毒性，但易于泄漏，释药太快。采用聚乙二醇大分子磷脂构建的纳米颗粒载体可以延长药物释放时间，但是过长循环时间导致纳米颗粒易于在手足部位沉积，引起手足病。因此，特别需要发明一种肿瘤部位微环境氧化响应快速释药方法，也就是在肿瘤部位易于快速释药的给药系统。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氧化敏感药物组合物及其制备和应用，该药物组合物是双-正烷基硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和药物组成的纳米颗粒(根据情况还包括药效学上可接受的助剂)，具有氧化敏感快速裂解性；同时提供一种基于该药物组合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗菌药物中的应用。

本发明的技术方案是提供了一种氧化敏感药物组合物，该氧化敏感药物组合物为纳米颗粒，包括双-正烷基硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和药物。

其中：

所述的氧化敏感药物组合物还包括药效学上可接受的助剂。

所述的氧化敏感药物组合物为纳米颗粒中，纳米颗粒为脂质体、固体脂质纳米粒、胶束或可降解聚合物纳米粒中的一种或者几种，且颗粒粒径为10～1000nm。

所述的双-正烷基硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：

式中，m是2～9的正整数，n是5～15的正整数。

所述的药物是抗肿瘤药物或者抗菌药物。

所述的抗肿瘤药物是紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、喜树碱、羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康、7-羟甲基喜树碱、长春新碱、长春瑞滨、安沙霉素、雷帕霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、米托蒽醌、多柔比星、佐柔比星、表柔比星、伊达比星、莎巴比星或者铂药物中的一种。