[发明专利]二羟基二甲基异色满-3-甲酰氨基酸,其制备,抗栓活性和应用

说明书

本发明公开了下式的6种(R)‑6,7‑二羟基‑1,1‑二甲基异色满‑3‑甲酰‑AA(AA为L‑Lys,L‑Leu,L‑Pro,L‑Gln,L‑Thr和L‑Val残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗栓作用，因而本发明公开了它们在制备抗栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Lys,L-Leu,L-Pro,L-Gln,L-Thr和L-Val残基),涉及它们的制备方法,涉及它们的抗栓活性。因而本发明涉及它们在制备抗栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

动脉栓塞已成为目前发病率高和死亡率高的疾病之一。动脉血栓形成对暂时性脑缺血发作,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和心房颤动负责。在房颤中有18％-47％病人患有冠状动脉疾病,在伴随冠状动脉疾病的房颤患者中有大约20％接受经皮冠状动脉介入治疗。动脉血栓形成还对人工心脏瓣膜,动静脉瘘和其他手术后的动脉血栓及不稳定型心绞痛负责。例如肝移植手术之后,患者面临肝脏动脉血栓风险。此外,抗磷脂综合症患者也面临动脉血栓风险。虽然肿瘤与静脉血栓的关联比与动脉血栓的关联广泛,但是对特殊恶性肿瘤及肿瘤治疗中动脉血栓包括外周动脉血栓发病的认识正在日益加深。动脉插管及缺血性中风则使得儿童动脉血栓病例日益增加。十多年前就开始警惕可卡因滥用导致的动脉血栓风险。因为病因不同,所以在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。最近的流行病学研究表明,静脉血栓和动脉血栓之间的关联性难以割断。这种状况可以归结于它们的风险因子相互重叠。这样一来,动脉血栓的预防和治疗便越来越受到重视。

直接口服抗凝是动脉血栓临床治疗的唯一策略。尽管口服抗凝剂对动脉血栓的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。这种风险大幅度限制了患者的受益面。临床需要疗效可与阿司匹林媲美,又没有阿司匹林样消化道出血或颅内出血风险的药物。针对这个临床需求,国内外研究人员付出了大量心血。可是,一直取得没有实质性进展。

寻找安全有效的抗栓剂是发明人新药物研究的重要兴趣。在过去的3年里发明人发现(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸与氨基酸(L-Lys,L-Leu,L-Pro,L-Gln,L-Thr,L-Val)偶联,获得的下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Lys,L-Leu,L-Pro,L-Gln,L-Thr和L-Val残基)是安全有效的抗栓剂。根据这个发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Lys,L-Leu,L-Pro,L-Gln,L-Thr和L-Val残基)。

本发明的第二个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Lys,L-Leu,L-Pro,L-Gln,L-Thr和L-Val残基)的合成方法，该方法包括：

1)在氯化亚砜催化下按标准方法制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯；

2)D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯在三氟化硼二乙醚的催化作用下转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯；

3)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯在Pd/C催化氢化作用下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸；

4)在叠氮磷酸二苯酯，N-甲基吗啉的催化作用下按标准方法制备6种(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl；