[发明专利]一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法

说明书

一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶及其制备方法，本发明涉及医药技术领域。将草乌中制备出来的乌头碱经醇碱溶剂系统水解，用大孔树脂富集水解液，获得乌头原碱粗品。用盐酸溶液溶解乌头原碱粗品，加入一定量无水乙醇旋转蒸发获得乌头原碱盐酸盐水合物共晶粗品。用甲醇和乙醇中的一种或两种溶剂溶解共晶粗品，加入乙酸乙酯置于室温下挥发后得到白色块状晶体，即为乌头原碱盐酸盐水合物共晶。制备得到的乌头原碱盐酸盐水合物共晶的分子式为C₂₅H₄₂NO₉⁺Cl^￣·H₂O，相对分子量为554.06，其单晶体的晶体结构为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，其轴长轴角α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝12。本发明制备得到的乌头原碱盐酸盐水合物共晶可用于多种制剂开发。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，提供了一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法。

背景技术

蒙成药那如-3和那如-5处方中制草乌药材为其君药。据蒙医理论，方中制草乌祛风寒、通络、止痛。用于风湿、类风湿性关节炎，皮肤瘙痒症，湿疹，腰痛症。

草乌为毛茛科植物北乌头(Acointum Kusnezoffu Reichb.)的干燥块根加工而成。蒙医认为制草乌具有杀“粘”，止痛，燥“黄水”等功效。中医认为制草乌其性味辛、苦、热，有毒，有祛风除湿，温经止痛之功效，用于风寒湿痹，关节疼痛，跌打损伤疼痛，心腹冷痛等症。

草乌的主要有效成分是乌头类生物碱。乌头类生物碱是一种具有很强生理活性的双酯类生物碱，现代药理学研究证明乌头类生物碱具有抗炎、镇痛、免疫调节等作用。然而，乌头类生物碱也是草乌中毒性最强的成分，小鼠口服乌头碱的半数致死量为1.8mg/kg，成人单次服用乌头碱的致死剂量为1-2mg。

基于草乌药材中乌头碱很强的毒性，在临床上使用的是草乌炮制品。同时2015版中国药典规定制草乌中乌头碱型生物碱的总量不能超过0.04％。在蒙药制剂的生产过程中，草乌药材需要经过诃子汤炮制减毒后才能用于制剂；在中药制剂的生产过程中，草乌药材需要经过水煎煮减毒后才能用于制剂。

在专利(申请号：201910244708.4)中定量阐述了蒙药炮制草乌减毒的过程，传统蒙药炮制方法用酸性诃子汤反复浸泡草乌，浸泡3-7天，每天更换诃子汤一次。反复更换诃子汤致使草乌中乌头碱的含量减低，通过不同的炮制时间来达到制草乌中乌头碱含量为0.04％的限度。然而在中药炮制方法中，水煎煮法将草乌中乌头碱转化为低毒性的苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。尽管两种炮制方法减毒的原理不同，但都需要控制乌头碱在制草乌中含量为0.04％的限度范围之内。因此，不恰当的炮制会导致不同批次间制草乌中乌头碱含量存在较大的差异。

不管是蒙医、中医中使用的制草乌，炮制的过程中都存在不足。不同种植时间、地点、采集时间影响了草乌中乌头碱的含量；不同经验炮制技术人员和不同炮制时间导致了制草乌中乌头碱的含量差异。这种差异直接影响了传统制剂的用药安全性。

在部颁标准(WS3-B-3141-981)中，将生川乌和草乌作为原料药制备乌头注射液，其主治功能为镇静、止痛，用于胃癌、肝癌等晚期癌症的疼痛。乌头注射液的两个国药准字号分别为Z22023717和Z37021104，每支注射液的规格为每支装1ml:0.62mg(乌头原碱)，性状为淡黄色的澄明液体。该注射液的制备工艺简单，用乙醇冷浸和水煎煮提取药材制备注射液。然而乌头碱转化无法控制，乌头碱的残留量不明确，注射液中淡黄色不明成分无法阐明。

在专利(申请号：200610017014.X)中，草乌药材在常温超高压条件下将乌头碱直接处理成为乌头原碱，用乙醇从药材中提取了乌头原碱。虽然省去了后续水解乌头碱程序、减少了成分的损失、缩短了工时、节省了能源，但还是无法确定注射液中乌头原碱的准确含量，无法阐述注射液中其他不明成分。