[发明专利]一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途

说明书

本发明公布了一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途。所述对磺酸苯氧菁染料含有对磺酸苯氧基取代基，具有很好的水溶性以及很大的摩尔吸光系数，且稳定好、毒性低、光稳定性良好，可用于分子荧光成像以及肿瘤的光动力、声动力治疗。此外，所述对磺酸苯氧菁染料的合成路线短、反应条件温和、产率高、易于操作，特别适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类对磺酸苯氧菁染料及其制备方法，以及该对磺酸苯氧菁染料作为荧光分子探针、光敏剂、声敏剂等生物医药试剂的用途。

背景技术

分子影像技术可以用于对肿瘤细胞进行细胞分子水平的病理监控、诊断，还可以用于对肿瘤组织的微创治疗。该项技术的关键在于分子探针，分子探针性能的高低直接决定分子影像技术的成败。菁染料类分子探针由于具有吸收波长范围广(500～850nm)，生物相容性高，较强的细胞膜穿透性能等优点，被广泛用于分子影像技术中。

一般的菁染料，比如FDA批准的吲哚菁绿(ICG)，水溶性较差，比较容易聚集，且不能修饰连接靶向基团，难以使分子影像技术较好地推广。

发明内容

为了克服现有荧光探针水溶性差、无法修饰的缺点，本发明的目的是提供一种适合作为荧光分子探针的对磺酸苯氧菁染料及其制备方法。

本发明制备的对磺酸苯氧菁染料类衍生物含有对磺酸苯氧基取代基，具有很好的水溶性以及很大的摩尔吸光系数。此外，本发明制备得到的对磺酸苯氧菁染料既可以用于恶性肿瘤的荧光成像，也可以作为恶性肿瘤光动力、声动力诊断和治疗的药物。

本发明提供的对磺酸苯氧菁染料的结构如式I所示：

式I中，R₁、R₂相同或不同，各自独立为烷基、磺酸基(-SO₃H)、磺酸基烷基(-RSO₃H，其中R代表亚烷基)、磷酸基(-PO(OH)₂)、磷酸基烷基(-RPO(OH)₂，其中R代表亚烷基)、羧基(-COOH)或羧基烷基(-RCOOH，其中R代表亚烷基)。当R₁、R₂位置上含有羧基时，还可以连接N-羟基琥珀酰亚胺或2-氨基马来酰亚胺，再连接叶酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)等靶向基团。

优选的，上述烷基为C1～C20的烷基，更优选为C1～C12的烷基，最优选为C1～C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。

所述R优选为C1～C20的亚烷基，更优选为C1～C12的亚烷基，最优选为C1～C6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。

本发明的对磺酸苯氧菁染料的合成方法具体描述如下：

第一步，对羟基苯磺酸与对硝基氟苯(一倍量)在碱的作用下反应，得到对(4-硝基苯氧基)苯磺酸(化合物A)。其中，在溶剂方面，可以使用甲醇、乙醇等质子极性溶剂，也可以使用DMF、乙腈等非质子极性溶剂，优选DMF。在碱方面，可以使用三乙胺、吡啶等有机碱，也可以使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，优选碳酸钾。碱的用量为对硝基氟苯的2～3倍。反应温度为0～80℃，反应时间为6～48小时。

第二步，对(4-硝基苯氧基)苯磺酸(化合物A)在Pd/C(5％～10％用量)催化作用下，使用氢气还原硝基，得到对(4-氨基苯氧基)苯磺酸(化合物B)。在溶剂方面，选用甲醇、乙醇等质子极性溶剂。反应温度为0～80℃，反应时间为6～48小时。

第三步，对(4-氨基苯氧基)苯磺酸(化合物B)与亚硝酸钠(1～1.2倍量)在盐酸(1～5倍量)的作用下进行重氮化反应，再使用二氯化锡等还原剂(1～5倍量)还原得到苯肼衍生物(化合物C)。反应温度为0～25℃，反应时间为0.5～48小时。