[发明专利]一种具有神经保护活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及合成一系列具有神经保护、抗炎活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物，结构通式(I)，其中化合物5神经保护活性最强。它们可以用于治疗创伤性脑损伤及神经退行性疾病药物开发的候选化合物。

技术领域

本发明涉及一系列具有神经保护、抗炎活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

创伤性脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是指由各种原因致使颅脑损伤及随之引起的大脑病理学和(或)功能的改变，包括一系列慢性神经损伤、语言和感觉运动障碍，可分为原发性脑损伤和继发性脑损伤。继发性脑损伤由于血脑屏障通透性增加，炎症因子释放，自由基超载，神经递质谷氨酸的过度释放(兴奋毒性)以及线粒体功能障碍，进一步加重脑损伤，是影响预后的主要因素。在发达国家，TBI已成为40岁以下人群死亡的主要原因，且全球发病率呈逐年上升趋势，在发展中国家尤其如此。令人遗憾的是，目前仍没有药物被批准用于阻止原发性损伤进展为继发性损伤。因此，抗TBI新药的研发已迫在眉睫。

在过去的几十年中，肉桂酰胺衍生物在新药研发过程中的发挥着重要的作用，一直受到研究者的关注。肉桂酰胺具有多种生物活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化剂、抗抑郁剂、抗惊厥和抗癌等。研究表明，创伤性脑损伤直接导致皮层神经元损伤，激活小胶质细胞，促进星形胶质细胞增生和持续性神经炎症。不仅如此，炎症和氧化应激也是神经退行性疾病如阿尔茨海默症和帕金森氏病的致病元凶。因此，肉桂酰胺类衍生物在TBI以及神经退行性疾病的治疗中具有非常重要的应用前景。基于此，本发明旨在开发一种具有神经保护，抗炎活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物，以及将其应用于抗创伤性脑损伤和治疗神经退行性疾病方面的研究。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种具有神经保护和抗炎活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物；本发明的另一目的在于提供这一系列衍生物的制备方法。

本发明具有神经保护和抗炎活性的含环戊烷肉桂酰胺衍生物，用通式(I)表示：

式(I)中：

R¹＝CH₃，R²＝Cyclopentyl或R¹＝Cyclopentyl，R²＝CH₃；

R³＝2-OHPh，3-CF₃Ph，4-N(CH₃)₂Ph，Ph，4-CF₃Ph，4-NH₂Ph，2-NH₂Ph，2-NH₂，

4-FPh，

本发明含环戊烷肉桂酰胺衍生物的制备方法为：

在室温下，以二氯甲烷为溶剂，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑为缩合剂下使用通式(II)表示的E-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸或E-3(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸，在缚酸剂存在下与使用通式(III)表示的取代胺反应3～8小时，得到通式(I)表示的化合物。

R表示苯环或其他杂环上不同位置的取代基如羟基、三氟甲基、氮氮二甲基、甲基，氨基、氮甲基哌嗪基等取代基的任一种。

本步骤中所用的式(II)化合物与式(III)表示的α-溴代物的摩尔比为1.1∶1。

本方法所用的溶剂为二氯甲烷。

本步骤中反应在二氯甲烷的室温条件下进行，反应时间为3～8小时。

本步骤中所用的缚酸剂是三乙胺。