[发明专利]一种紫杉醇冻干粉制备工艺及产物

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体为一种紫杉醇冻干粉制备工艺及产物。本发明的紫杉醇冻干粉制备工艺路线简单，生产成本低，运输、储存更简便，避免了添加赋形剂带来的不良反应。所制备的紫杉醇胶束冻干粉的体外稳定性较高，复溶后的紫杉醇溶液在室温下保持稳定的时间超过12小时，满足药物治疗的要求。血液稳定性较高、粒径较小，更易发挥ERP效应。用普通生理盐水或者葡萄糖注射液即可复溶，大大简化了给药过程。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种紫杉醇冻干粉制备工艺及产物。

背景技术

紫杉醇分子式为：C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量853.9，熔点213～216℃，具有高度亲脂性，不溶于水，是从红豆杉属植物中分离得到的一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物。它是红豆杉属植物中的一种复杂的天然次生代谢物，分子结构见下式。

紫杉醇是一种微管特异性的具有较高抗癌活性的药物，销量常年名列抗肿瘤新药的榜首，并以20％的速度递增。

1977年，Horwit Z发现紫杉醇抗癌机理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞有丝分裂停止在G2期及M期，阻止了癌细胞的快速繁殖。进一步研究发现紫杉醇能够激活巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子受体的减少及其释放，杀伤或抑制肿瘤细胞；紫杉醇可以诱导细胞凋亡，引起细胞程序性死亡；紫杉醇还能抑制肿瘤细胞的迁移。临床研究表明，紫杉醇具有广谱而高效的抗癌活性，对于治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、胃癌等等疗效突出，近来的研究发现它对类风湿性关节炎、老年痴呆症等亦有一定疗效。

由于紫杉醇难溶于水，在目前的临床应用中通常把紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)与无水乙醇混合溶媒中以增加其水溶性。乙醇具有一定的细胞毒性，而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，导致不同程度的过敏反应，亦可引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性。

为降低毒性提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液(ABI-007)已在国内外上市。具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；现正在国内进行临床研究我国研发的紫杉醇脂质体已开始在临床应用而紫杉醇的前体药物(DHA-PTX)和聚合物剂型genexol-PM及xyotax 也正在临床前和临床Ⅰ-Ⅲ期研究中，显示了良好的前景。

但近期的研究发现，无论是由高分子量聚合物形成的粒径较大的聚合物胶束，还是由低分子量聚合物形成的粒径较小的聚合物胶束，具有血液稳定性较差的缺点，胶束在进入血液后几乎马上解体并释放携带的药物，最终两种胶束携带的药物在体内的分布几乎没有区别，没有显示出ERP效应。Savic R等人的研究发现，紫杉醇胶束进入血液后通常在5分钟内就有超过90％的药物释放并往组织扩散(见Langmuir 2006,22:3570-8.《Assessment of the integrity of poly(caprolactone)-b-poly(ethylene oxide)micelles under biological conditions:a fl uorogenic-based approach.》)。

这一结果与设想由胶束粒子携带药物，到达肿瘤部位再通过EPR效应释放药物的理想状态相去甚远，即非成熟释放(Premature release)。导致非成熟释放的原因一方面由于胶束经过血液稀释后的浓度低于其临界胶束浓度(CMC浓度)导致胶束解体，另一方面血液中大量存在的蛋白质会和胶束发生作用导致其团聚并释放药物。因此，在设计静脉注射肿瘤靶向纳米载体时必须首先考虑其血液稳定性，只有在提高血液稳定性的前提下才有望利用EPR效应提高药物的靶向性。