[发明专利]一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子

说明书

本发明涉及一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子，其结构式为式(I)、式(II)或式(III)：本发明通过设计合成了一系列新型的小分子低氧激活前药，通过对已合成的前药筛选发现，不同芳杂环改性的低氧激活前药对氧气的敏感程度不同，其中含有呋喃环改性的前药分子在细胞水平对3LL，PC‑3，HepG2以及B16表现出最好的低氧毒性；通过构建小鼠肺癌3LL细胞模型，研究其抗肿瘤活性发现，发现呋喃环改性的前药分子Q1能够更有效地抑制肿瘤细胞的增殖。

技术领域

本发明涉及化学医药领域；具体涉及一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子及其制备方法及应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生形成的，在临床上有实体瘤和非实体瘤之分。实体肿瘤的微脉管系统承担了血液与组织液之间氧、代谢产物和能量信息交换的功能。微脉管结构的异常以及肿瘤细胞过度生长和增殖消耗大量营养和氧气，共同构成了实体肿瘤微环境的低氧特点。低氧对肿瘤的发生和发展起着重要的作用，临床上，肿瘤低氧会促进肿瘤对放、化疗耐受性的产生。研究发现，肿瘤低氧可促进血管新生，促进肿瘤侵袭和转移，帮助肿瘤逃避体内免疫监视，抑制DNA修复途径、增加基因组的不稳定性，降低肿瘤细胞对药物敏感性等众多生物学意义。基于此，低氧也是一个良好的肿瘤治疗靶点。利用低氧的特点设计低氧诱导的药物可以特异性地使药物活性分子在肿瘤低氧区发挥药效，从而避免对正常组织产生毒性。

目前已经发展了许多肿瘤化疗的药物,如氮芥类、嘧啶类、铂类、卟啉类等。在各种抗肿瘤化疗药物中,氮芥类化合物是使用较早而又重要的一类抗肿瘤药，该类药物是一种强的烷化试剂,对肿瘤的杀伤能力较大,抗肿瘤范围广，合成简便,成本低廉,但其选择性较差,毒性较大，水溶性比较有限，使其不容易给药。而针对低氧肿瘤的治疗主要有两种策略：低氧激活前药和靶向于低氧相关信号通路的小分子抑制剂。对于小分子抑制剂来讲，目前的热点旨在寻求低氧诱导因子1(HIF1)的抑制剂，由于这类抑制剂在杀灭肿瘤低氧细胞时的重大缺陷还未被探明，所以这类分子水平的靶向药物大多数应用于其他领域或者作为低选择性的低氧细胞毒药物。低氧激活前药是一类对本身无毒或毒性较低、进入肿瘤低氧微环境后即可被激活从而释放出细胞毒性药物，从而发挥抗肿瘤治疗效果；而在正常组织中影响较小，即使可以被还原也可以通过氧气氧化重新变回到无毒性原型药物。与化疗药物相比，低氧前药靶向性更强，毒性更小。因此，本发明通过将烷基化的氮芥引入硝基化合物类前药分子中，在降低化疗药物毒性的同时可以有效地增加前药分子的低氧肿瘤靶向性，而通过前药分子的吡啶化可以增加药物分子的水溶性，有效地实现药物分子的静脉给药，有效地调节前药整体分子的脂水分配。即本发明拟以含硝基的不同氧化还原电势芳杂环作为还原酶低氧响应物，首先通过化学键(醚键或酯键)连接不同的烷化剂氮芥药物释放分子，后通过功能化吡啶盐改性来构建一系列新型的小分子肿瘤低氧前药分子库，通过筛选，达到对低氧肿瘤组织治疗的目的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，即低氧对肿瘤的发生和发展起着重要的作用，临床上，肿瘤低氧会促进肿瘤对放、化疗耐受性的产生。常规的化疗药物由于选择性较差,毒性较大，水溶性比较有限，使其给药存在一定的困难。低氧激活前药分子的构建，理论上可以增加药物分子的靶向性从而降低对正常组织的毒性，本发明通过引入一系列含硝基的芳杂环作为还原酶低氧响应物，通过化学键或修饰基团连接不同的烷化剂氮芥药物释放分子，构建一系列吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子药物库，并给出其合成方法，进而实现对低氧肿瘤组织治疗的目的。

本发明采用的技术方案为：

本发明涉及一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子，其结构式为式(Ⅰ)、式(II)、式(Ⅲ)：

其中R为如下取代基中的一种；

R’为如下取代基中的一种：