[发明专利]一种稳定型卡巴他赛晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了一种非水、非溶剂结晶的稳定型卡巴他赛晶型及其制备方法。本发明所述的稳定型晶型的制备方法，包括将任意晶型的卡巴他赛溶解于氯代烷烃中，加入或被加入于醚类或烷烃类有机溶剂，搅拌析晶后过滤收集产物所得。本发明所述的卡巴他赛稳定型晶型经过X‑射线粉末衍射及热差分析（DSC）和热重分析（TGA）表征，区别于所有已公开的晶型。该卡巴他赛晶型易于控制溶剂残留，长期保存稳定，而且其制备简单、易操作，原料来源广泛，宜于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及稳定型卡巴他赛的晶型、其制备方法及其应用等。

背景技术

卡巴他赛，英文名为Cabazitaxel，化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β, 20-环氧-1-羟基-7β, 10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的-(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，其结构式如下式（Ӏ）所示：

卡巴他赛是一种微管抑制剂，通过与微管蛋白结合，促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程抑制微管分解而使微管稳定，阻滞细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。它被用于与波尼松联合治疗既往接受过含多西他赛治疗方案治疗的转移性激素-难治性前列腺癌患者。

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。近年来，卡巴他赛晶型的相关研究很多，大致分为溶剂化物、水合物、无水物和无定型物等。专利WO2005028462报道了晶型A，其为丙酮化物形式的晶型。随后中国专利CN101918385中报道了晶型B、C、D、E、F，均可以由晶型A在不同条件下转化而来，其中乙醇合物是在乙醇或乙醇/水中熟化处理而来，无水、无溶剂型的均是高温脱溶剂或油中熟化而来，水合物是在水中熟化处理。专利CN103814018A报道了晶型C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C8b、C9和C9p，其中最主要的是异丙醇、DMSO和乙酸的溶剂合物形式或有水和溶剂合物形式。专利CN104011035A也报道了13种晶型，文中未对晶型说明是否是水合物或溶剂合物，但是对比文中晶型研究，未发现本发明的晶型种类。专利CN102746258A也报了三种晶型，其中有酯合物形式的J晶型，水合物形式的G和未详细说明的晶型I。专利CN103450119A报到了W晶型，也未说明是否是水合物或溶剂合物晶型，但是对比文中晶型研究，未发现本发明的晶型种类。另外，无定型的卡巴他赛晶型也在专利CN102659722A有了报道和研究。

综上所述，面对近年来大量的卡巴他赛晶型的报道，首先无法再预期能够获得新的晶型；其次，现有技术中有大量的晶型是水合物或溶剂化物，它们本身就存在着脱水和脱溶剂的风险；最后，也是更为重要的是，即使上述现有技术中报道的非水、非溶剂晶型（或未对晶型说明是否是水合物或溶剂合物），经本发明人研究，也含有一定量的结晶水或结晶溶剂，甚至本身就是混晶，实际应用中很难保证原料药批间晶型一致性，从而会直接影响原料药生产和稳定性。

发明内容

在现有技术无法预期获得新的卡巴他赛晶型、尤其是无法预期获得能证明稳定性好的新的卡巴他赛晶型的情况下，本发明人通过长期在本领域深耕、精研所得的经验，并且凭借一些天道酬勤的运气，获得了新的卡巴他赛晶型，其稳定性被证明确实好，用于制剂加工时易于控制溶残，而且其本身制备容易，利于工业化生产，并且能够利用多种现有的卡巴他赛晶型作为制备其的原料，节约成本且避免有缺陷的现有晶型的浪费。本发明要解决的技术问题在于提供该新的卡巴他赛晶型。