[发明专利]取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途

说明书

本发明公开了具有通式(I)的取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途。该化合物具有优良的JAK抑制作用，其用作预防、治疗或改善自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等的药物。本发明化合物表现出高活性的JAK‑3抑制作用IC₅₀可达到1.7nM，本发明合成路线简单，实施性强。

技术领域

本发明涉及激酶抑制剂、制备方法及应用，特别涉及取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途。

背景技术

JAK激酶(janus kinase)有四种亚型：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，其与下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白(signal transducers and activators oftranscription proteins，STATs)形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT通路(Science，1994，264：1415-1421)。该通路的发现，大大提高了研究者对基因调控的认识，研究发现JAK-STAT通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程(World J Gastroenterol，2007，13：6478-6491)。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶。

其中，JAK-3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等I型细胞因子受体复合物中的γ链(γc)相结合，调节细胞信号传导。当JAK-3缺陷或γc突变时，可导致重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)，表现为T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)细胞减少、B细胞功能丧失等免疫限制的症状。当存在合适数量的这些细胞素时，这些细胞素在免疫应答中起重要作用。然而，人们认为，它们的过度产生与许多自身免疫疾病有关，例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等等(Journal of Allergy andClinicalTmmurmlogy127，3，701-721.e70(2011)，Cytoki neGrowth Factor Reviews19，41-52(2008)，Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Jul；49(7)：3058-3064，Ann RheumDis.2010Jul；69(7)：1325-1328)。再者，JAK-1、JAK-2和TYK-2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中，JAK-3是公认的JAK-STAT通路中较为安全有效的抗自身免疫靶点。

如何抑制ATP与JAK上ATP结合位点的结合，阻断ATP的水解，干扰JAKs磷酸化，从而阻止JAKs的活化，切断其向STATs传递信号，导致其无法调控细胞核内基因的表达，由此阻断JAK-STAT信号通路，是研究的重点。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐。

本发明的另一目的是提供所述取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐的制备方法。

本发明的最后一个目的是提供所述取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐的用途。

技术方案：本发明提供一种具有通式(I)的取代类苯基嘧啶衍生物作为JAK激酶抑制剂或其可药用的盐，

其中，

X是氮原子或-CH-；