[发明专利]瑞舒伐他汀在制备靶向PD-L1治疗实体瘤药物中的应用

说明书

本发明提供一种瑞舒伐他汀在制备靶向PD‑L1治疗实体瘤的药物中的应用。瑞舒伐他汀作为临床常用的降脂药物，通过阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少从而起到调脂作用。本发明在体外实验证实瑞舒伐他汀能下调多种肿瘤细胞中PD‑L1蛋白水平，并且在体外T细胞与肿瘤细胞共孵育的体系中证实其能增强T细胞杀伤肿瘤细胞的效应。瑞舒伐他汀可能作为潜在靶向肿瘤免疫检查点PD‑L1的小分子抑制剂，本发明为瑞舒伐他汀提供新的医药用途，可在实体瘤免疫治疗中应用。

技术领域

本发明属制药领域，涉及瑞舒伐他汀在制备靶向PD-L1治疗实体瘤药物中的应用。

背景技术

在过去几年中，我们对免疫抑制治疗实体瘤的理解取得了重大突破。癌症免疫逃避的关键机制是在癌细胞表面上表达多种抑制性配体，特别是程序性死亡配体-1(PD-L1)。PD-L1作为一种Ⅰ型跨膜蛋白，与程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)结合产生抑制性信号，导致癌细胞逃逸免疫监视，而阻断二者的相互作用则能恢复T细胞功能和增加治疗疗效。免疫检查点治疗疗效显著，临床反应持久，目前FDA已批准多个PD-1/PD-L1单克隆抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肾癌及头颈癌等。

但鉴于靶向PD-1/PD-L1的抗体药物在多数实体瘤治疗中反应率低，不超过20％，有研究认为其中原因之一是大分子抗体药物难以有效渗透肿瘤组织，无法以足够的量到达肿瘤的所有区域所致。此外，抗体药物引起的全身免疫相关不良反应是由免疫系统的非特异性激活引起的离散毒性，可以影响几乎任何器官系统。与大分子抗体药物相比，小分子药物通常具有渗透性好、毒副作用小、可以口服及成本低等优点，因此，寻找针对PD-1/PD-L1的小分子药物被认为是克服抗体药物缺陷的替代途径之一。

当前针对PD-1/PD-L1的小分子药物研发主要由两种思路展开：1)根据PD-1/PD-L1复合物的晶体结构特点，开发直接阻断两者结合的全新结构小分子药物。2)基于PD-L1的蛋白表达调控机制，设计小分子化合物对关键环节进行干预，抑制其表达或促进其降解。然而这些化合物多停留于实验室研究阶段，因此，PD-1/PD-L1的小分子药物的研究总体上进展缓慢。

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是催化胆固醇生物合成中的限速步骤，在临床上已广泛应用于治疗高胆固醇血症。近年来，有大量的研究表明他汀类药物的使用与多种癌症类型的死亡率降低相关，包括前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌。其通过抑制甲羟戊酸(MVA)途径中的类异戊二烯(例如FPP，GGPP)和胆固醇合成，发挥了抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和转移及抗血管生成作用等。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀在制备靶向PD-L1治疗实体瘤药物中的应用，瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]，分子量506.5，分子式为C22H24D3FN3NaO6S，其药用剂量为5-10mg/d。

所述药物由瑞舒伐他汀与药学上可接受的辅料制成，制剂形式为凝胶剂、软胶囊剂、口服制剂、注射液、冻干粉针剂或大输液剂型。每天一次。

经实验证实，所诉瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)在体外细胞实验中下调PD-L1的作用浓度为10μmol/L。通过Western blotting和流式细胞术考察发现其均能显著降低非小细胞肺癌细胞中免疫检查点蛋白PD-L1及细胞表面PD-L1的表达。同时下调PD-L1水平在体外T细胞与肿瘤细胞共孵育的体系中具有生物学意义，能增强T细胞杀伤肿瘤细胞的效应。本发明的意义在于明确瑞舒伐他汀用于临床实体瘤治疗的可能性，为替代或联用免疫检查点抑制剂，减轻药物不良反应的发生提供可能性。