[发明专利]4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I，该4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是c‑Met抑制剂。本发明还涉及制备该类化合物的制备方法；本发明更涉及含有4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c‑Met相关的疾病，特别是c‑Met相关的癌症的用途。

技术领域

本发明涉及一种4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，其中间体、制备方法及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。

发明背景

恶性肿瘤一直严重威胁着人类生命健康，且对其的有效治疗依然是一个世界性难题。近年来，科技的进步使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们认识到癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。信号转导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程，蛋白激酶（Proteinkinases, PKs）在这一过程中起着重要作用。酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinases, PTKs）作为参与细胞信号传导中常见的生长因子受体，其与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶活性的失调，导致下游信号途径过度激活，进而导致细胞转化、增殖、抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表了一类重要的癌症治疗和药物发展相关的有效靶点。

受体型蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growthfactor receptor, HGFR）（Park, M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84,6379；Bottaro, D. P., et al. Science 1991, 2, 802），由MET原癌基因编码。成熟的Met由一条胞外的α链（50KDa）和跨膜的β链（145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上）组成二聚体发挥功能。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达且和预后密切相关（Stoker, M., et al. Nature 1987, 327, 239；Weidner, K. M. et al. J. Cell.Biol., 1990, 111, 2097），如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤及黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF互相作用或其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶催化区域，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡、促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。

不同于其他激酶，c-Met与细胞表面其他肿瘤相关分子亦存在交联作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其它受体酪氨酸激酶等，进而激活放大肿瘤相关效应，极大的促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽作用，抑制c-Met即可抑制多个肿瘤通路。c-Met激酶结构域的激活位点突变还与遗传性和偶发性乳状肾癌相关（Danilkovitch-Miagkova,A., et al. J. Clin. Invest. 2002, 109, 863）。此外，研究表明临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药正是由于MET基因扩增激活ERBB3信号传导通路而引起的，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够减缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用周期，具有重要的临床意义。