[发明专利]靶向EGFR过度表达肿瘤细胞内质网的光敏剂制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种靶向EGFR过度表达肿瘤细胞的内质网光敏剂及其制备方法。在酞菁母环的轴向上通过水溶性的烷氧长链以共价键的方式连接小分子靶点药物埃罗替尼（N‑(3‑乙炔苯基)‑[6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)]喹唑啉‑4‑胺），以改善其两亲性、生物相容性和提高光敏剂对肿瘤细胞的选择靶向性；在酞菁母环轴向的另一端引入靶向内质网基团可以使得光敏剂在细胞内选择性地靶向内质网，提高光动力作用效率。该类化合物结构单一，合成路线成熟，组成确定，不存在异构体，产品容易分离提纯，同时该配合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及靶向EGFR过度表达肿瘤细胞的内质网光敏剂及其制备方法。

背景技术

随着医疗科学技术的不断发展与进步，人类已经在很多疾病的治疗方面取得了突破性进展，但是在治疗癌症方面仍然显得力不从心，癌症依然是严重威胁着人类生命健康的主要疾病之一。尽管目前癌症的治疗方法有很多，但绝大多数的治疗方式只能是达到初期治愈和延缓的目的并且面临着一系列亟待解决的问题，而光动力治疗癌症因其固有的时空选择性和无耐药性等独特的优势逐渐成为癌症治疗的热门研究领域。光动力治疗是指在组织内氧气分子存在情况下，用特定波长的激光照射富集于病变组织内的光敏剂然后促其发生一系列的光物理和光化学过程从而产生具有极强细胞毒性的氧化物，进而进行相关疾病的诊断和治疗。

光动力治疗的治疗作用过程是：首先，将一定剂量的光敏剂注入到患者体内，经过一定时间后，待光敏剂相对选择性富集于病变组织后，然后用与光敏剂相匹配的激光照射病变组织，光敏剂会在光的激发下发生一系列的光物理和光化学反应，从而将细胞内的氧气分子转变成高毒氧化物质活性氧，其中主要是单线态氧，进而杀死病变细胞和组织，从而达到治疗疾病的目的。其中，光敏剂是光动力治疗中的核心关键物质，而酞菁类化合物又被世界广泛认为是目前最具有临床应用价值的第二代光敏剂。

小分子靶点药物抑制剂是目前分子靶向肿瘤治疗研究的热点之一，随着不同的靶向小分子结构抑制剂被筛选和合成出来，其中不少小分子靶向抑制剂已经被批准进入临床试验甚至上市，并且在抗肿瘤药物市场占据一定份额，取得非常显著治疗效果，它的未来发展潜力无限。小分子抑制剂的主要是通过阻断治疗过程中信号转导通路、异常活化的激酶以及生长因子等途径，进而抑制肿瘤的生长，最终达到治疗的目的。作为ErbB家族的成员，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）在细胞生长增殖、细胞存活、细胞迁移和细胞分化中都扮演着不可替代的重要角色，是最具有价值的药物靶点之一。目前， FDA已经审核批准了一批 EGFR 小分子靶向抑制剂，其中大多数化合物属于喹唑啉类—现已研究发现的选择性最好、活性最高的要属苯胺喹唑啉类小分子化合物，其主要作用于EGFR。目前已有数个该类小分子抑制剂被批准上市，还有大量正处于研究开发阶段或是已经进入临床试验的化合物。其中，常用的小分子靶点药物有吉非替尼、埃罗替尼、伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼和他莫替芬等。埃罗替尼（Erlotinib）是目前研究和使用最为广泛的小分子靶点药物之一，它是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属于小分子化合物），通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。近些年来，研究人员开始探索将光动力癌症治疗的光敏与小分子靶点药物轭合达到联合治疗或者靶向肿瘤治疗的目的。