[发明专利]一种磷脂聚乙二醇修饰的超小型氧化铈纳米酶在制备治疗急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种磷脂聚乙二醇修饰的超小型氧化铈纳米酶在制备治疗急性肾损伤药物中的应用，所述急性肾损伤为顺铂在用于治疗实体癌时诱导的急性肾损伤。本发明提供的磷脂聚乙二醇修饰的超小型氧化铈纳米酶能够产生多种抗氧化模拟酶活性，在生理环境下能够发挥高效的过氧化氢酶活性，并通过作用Nrf2/Keap1通路有效降低ROS水平，抑制细胞凋亡，对顺铂导致的急性肾损伤发挥重要的保护和治疗作用，为临床上顺铂实现低毒性的抗肿瘤应用开发更有潜力的纳米材料。

技术领域

本发明涉及纳米生物材料的应用，具体地涉及一种磷脂聚乙二醇修饰的超小型氧化铈纳米酶在制备治疗急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

药源性肾损伤是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的肾脏损伤。药源性肾损伤可表现为目前所知的任何类型急性或慢性肾脏疾病。急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是指突然发生的肾功能下降，可伴有少尿或无尿，是由肾小球、肾小管、肾间质或血管等病变引起的肾功能在短期内急剧地下降或丧失的临床综合征，表现为体内水电解质失衡、代谢产物累积无法排除、出现低镁血症等症状。它的主要病因是缺血，肾脏有毒物质不断累积所致肾病，其病理学特征主要表现为肾小管损伤。

顺铂(Cisplatin，简称CP)是临床上常见的一线、高效的抗癌药物，用于治疗多种实体癌包括卵巢癌、睾丸癌、肺癌、头颈癌等。此外，顺铂还与其他药物联用，比如多西他赛，增强抗肿瘤疗效。临床调查表明，由于顺铂具有剂量依赖性急性肾毒性作用，它的临床应用受到极大的限制。顺铂过量之后会出现急性肾功能衰竭，其特征是体内血清肌酐和尿素氮水平急剧升高。临床上癌症病人注射顺铂之后产生急性肾损伤的概率在20-35％之间，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肾功能衰竭，是药物肾毒性临床监测和防治的重点。临床上及临床试验中均没有有效对抗顺铂肾损伤的药物，因此，开发新型的靶向药物，对顺铂引起的肾脏损伤治疗具有重要意义。

顺铂引起肾脏损伤通过多种机制发生，包括抑制蛋白质合成和线粒体损伤等。此外，顺铂还通过死亡受体途径、内质网应激来引起细胞凋亡。此外，顺铂也会同时激活cdk2和p21表达，以及发生DNA损伤。

近年来，有研究证明线粒体的中心作用和顺铂诱导的急性肾衰竭中细胞凋亡的加强，突出了针对顺铂诱导的肾毒性的治疗策略从线粒体氧化应激出发。线粒体功能障碍通过膜电化学电位的下降和线粒体钙摄取的显著降低得到证实。线粒体抗氧化防御系统耗尽，如GSH和NADPH水平降低，GSH/GSSG比率降低和GSSG水平升高。此外，顺铂诱导线粒体脂质的氧化损伤，包括磷脂和线粒体蛋白的氧化，如巯基蛋白浓度显著降低和羰基化蛋白水平增加。同时，它们会干扰线粒体电子传递链(ETC)，从而导致电子从链中泄漏，最后导致活性氧(Reactive oxygen species,ROS)形成。顺铂过量后代谢产生过量的NAPQI形成耗尽细胞谷胱甘肽(GSH)，加合蛋白质包括线粒体蛋白质，并诱导线粒体氧化应激和功能障碍。线粒体蛋白质会导致核DNA片段化和坏死细胞的死亡以及随后产生的炎症反应，包括促炎细胞因子的释放和免疫细胞的活化。今年很多文献表明，由于肾近端细胞膜上OCT2表达丰富，顺铂被积聚到肾小管细胞中，进而导致细胞内ROS和炎性因子大量产生，均有助于肾小管细胞死亡和随后发生急性肾损伤，同时氧化应激相关蛋白Nrf2、HO-1、NQO1等表达上调。

纳米酶是以纳米材料为基础的人工酶，因其独特的物理化学性质，已被广泛应用于医药研究领域。超小氧化铈纳米粒酶体结构中存在氧空穴，表面同时存在三价和四价铈离子，具有多种可调控的酶活性，是一种具有广阔应用前景的纳米酶。顺铂在肿瘤化疗过程中，往往会导致肾脏部位ROS含量的上升，造成严重的急性肾损伤。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷脂聚乙二醇修饰的超小型氧化铈纳米酶的应用，应用在制备治疗急性肾损伤药物中，可以在不影响顺铂原本抗肿瘤效果的情况下，对其导致的急性肾损伤发挥保护和治疗作用。

本发明提供如下技术方案：