[发明专利]基于过氧化钙/聚合物产氧粒子的双交联水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于过氧化钙/聚合物产氧粒子的双交联水凝胶及其制备方法。该水凝胶是过氧化钙/聚合物复合粒子引入到海藻酸钠多巴胺溶液中，钙离子与海藻酸钠的羧基形成交联点，多巴胺的自交联形成交联点，氯化钙的质量浓度为3wt％，聚合物的质量浓度为3‑60wt％；具有双交联可注射水凝胶。以海藻酸钠作为聚合物的骨架，通过多巴胺简单的改性后，与过氧化钙/聚合物产氧粒子混合，一步法制备物理化学双交联可注射产氧水凝胶。该双交联水凝胶其压缩强度可达247±1.15KPa；提高凝胶内部的氧气含量，在37℃温度下凝胶内部保持高氧环境超过4天。此外，本发明所制备的可注射产氧凝胶，所用材料均无毒或低毒。

技术领域

本发明涉及一种基于过氧化钙/聚合物产氧粒子的双交联水凝胶及其制备方法，属于医用生物材料技术领域。

背景技术

组织工程在疾病治疗展现出广泛的应用前景，近年来的研究发现，在大尺寸工程化组织构建时由于中心区域缺乏充足的氧气供应，使构建的工程化组织功能不全，影响了其对受损组织的修复效果。因此，期望研制出一种产氧性支架材料能够在工程化组织的构建时提供一定的力学强度及适宜的氧气浓度和产氧时间。

水凝胶是一类广泛应用于组织工程中的新型生物支架，可达90％以上的含水量，较大的网孔结构，这与细胞外基质的结构相似，有利于细胞的粘附、生长、增殖以及分化；另外，其良好的生物通透性和生物相容性也有利于细胞与外界进行物质交换和信号传递。由于其独特的性质，广泛应用于生物医学的各个领域，如药物释放，生物传感器和组织工程等。

相比于体外成型的凝胶而言，可注射凝胶可以将生物分子或是细胞混合均匀，通过注射的方式植入体内受损部分。可注射水凝胶具有可以匹配组织受损区域形状，创面小等优点，具有很强的临床价值。因此，可注射水凝胶受到国内外研究人员的广泛关注，可注射凝胶的凝胶强度是组织工程中的研究热点。而凝胶强度跟凝胶交联机制相关，交联机制可分为物理交联和化学交联。物理交联是指在形成网络结构的过程中不产生新的化学键，其优点在于反应过程不涉及化学反应，不会引入有害的交联剂，反应过程安全，方便，整个过程具有可逆性。然而，物理交联的缺点在于难以形成结构均一的凝胶，导致凝胶的力学强度不高，并且降解的速度太快，难以控制。化学交联是指水凝胶在形成的过程中会产生新的化学键，形成的凝胶不可逆，且难以降解，常用于提高水凝胶的力学性能。然而，化学交联剂的加入对细胞具有毒害作用，会阻碍凝胶在组织工程领域的应用。

近年来，无机过氧化物在组织工程中都得到了很广泛的研究，虽然液体过氧化氢、过碳酸钠和过氧化钙都能产生氧气，但释放速率不同。例如，过碳酸钠由过氧化氢分解产生的氧气的速率明显高于过氧化钙快。如果以缓释为目标，过氧化钙较慢的产氧速率会比过碳酸钠更为有利。相反，由于MgO₂的溶解度较低，因此反应速度非常慢，不足以提供细胞所需的氧气浓度。过氧化钙遇水发生反应，具有产氧特性，广泛应用于农业、医学、食品、环境等领域。已有研究采用过氧化钙为工程化组织的发育提供氧气。但是其容易与水反应，氧气释放的速度快，难以与工程化组织的形成速度或受损组织的修复速度相匹配。因此，开发一种能够持续提供充足氧气的产氧材料具有十分重要的意义。

综上，研制具有一定力学强度的可注射产氧水凝胶在组织工程领域显得尤为重要。

发明内容

为了克服现有产氧颗粒产氧时间短等缺点，我们创造性提出在过氧化钙合成的过程中加入温敏性的聚合物，制备了过氧化钙/聚合物产氧粒子，在生理条件下使用时，产氧粒子表面的聚合物具有疏水特性，能够阻碍水与产氧粒子的接触，从而延长过氧化钙产氧粒子的产氧时间。在此基础上，为了改善产氧凝胶的力学强度不够，产氧时间不长及使用不方便等缺点，我们首先提出将过氧化钙/聚合物产氧粒子与多巴胺改性的海藻酸钠相结合，制备出一种全新的产氧双交联水凝胶。其中，多巴胺改性的海藻酸钠作为网络原料，过氧化钙/聚合物作为交联剂，钙离子与海藻酸钠中羧基的离子交联为第一交联点，多巴胺自交联形成多巴胺二聚体的化学交联为第二交联点，多巴胺二聚体的结构如图2虚线框中所示，同时，凝胶内部的过氧化钙与水发生反应，产生氧气。