[发明专利]盐酸氯苯胍在制备治疗真菌感染药物中的应用

说明书

本发明属于医药制备领域，特别涉及盐酸氯苯胍在制备治疗真菌感染药物中的应用。本发明通过实验，证明了盐酸氯苯胍最小抑菌浓度为4μM，低于常用抗真菌药物氟康唑，在相同浓度剂量下，盐酸氯苯胍的抑菌效果更加显著，而且对于产生耐药性的真菌菌株及超级真菌仍有良好的杀灭效果，毒性低，安全可靠。本发明还发现了细胞壁和转录因子RLM1是盐酸氯苯胍治疗真菌感染的药物靶点，为真菌感染的药物治疗提供了广阔的前景。

技术领域

本发明属于医药制备领域，特别涉及盐酸氯苯胍在制备治疗真菌感染药物中的应用。

背景技术

真菌感染对人类健康影响巨大，每年全世界约几十亿人遭受真菌感染，致超过150万人死亡。随着医学科学的发展，各种新药物和新技术如广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、各种导管插管技术、器官、骨髓移植等的使用越来越普遍，同时免疫缺陷患者如恶性肿瘤、HIV感染、老龄人口等也日益增多，由此导致的机会性致病真菌感染发病率和死亡率逐年升高，越来越受到医学界的重视。现有抗真菌药物越来越不能满足临床的需求，而新型药物的研发又需要很长时间，其发展速度与社会需求的严重脱节是当前医药界面临的一个难题。另一方面病原真菌对目前临床上抗真菌药物的耐药性问题也越来越受到重视。这些因素增加了寻找新型抗真菌药物的紧迫性，促使产业界和科研机构研发更安全和更有效的治疗药物，发现新的化学实体，最终用于治疗病原真菌感染。因此，研制与开发新型抗真菌药物及寻找新作用靶点无疑将成为解决此类难题的重要希望，这对人类健康科学以及大健康产业具有重要的社会和经济意义。

白色念珠菌作为最普遍的机会性致病真菌，共生于健康人体的皮肤和粘膜表面而不产生危害，但在宿主免疫缺陷或免疫功能低下时就会侵染血液和组织器官造成严重的深部真菌感染，死亡率高达40％-80％。目前临床用于治疗真菌感染的药物主要有三大类：多烯类、棘白菌素类和唑类，具体特征如下：1)多烯类抗真菌药物：其中应用最多的是两性霉素B。两性霉素B的亲脂结构和真菌细胞膜的麦角固醇相结合，增加细胞膜的通透性，导致胞浆内的电解质、氨基酸等重要物质外漏，致真菌死亡。然而该药具有严重的毒副作用(尤其是肾毒性)，应用于肾移植术后真菌感染患者往往以损害移植肾功能为代价，而且用药必须从小剂量开始递增，不能迅速达到有效浓度，反而可能增加治疗风险，因此临床应用较为局限。2)棘白菌素类：主要代表是卡泊芬净等，其作用机制是特异性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成酶，干扰真菌细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖的合成，导致细胞壁结构异常，细胞破裂，重要内容物渗漏，最终引起真菌细胞死亡。卡泊芬净口服吸收差，只能通过静脉给药且价格昂贵，并伴有不良反应如发热、局部静脉炎、头痛及组胺样反应。3)唑类：主要包括氟康唑等。本类药物主要作用机制是选择性抑制真菌细胞色素P450依赖的C14-α-去甲基酶，导致真菌细胞中14-甲基固醇的堆积和麦角固醇合成减少，使细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，最终抑制真菌生长。氟康唑是使用最广泛的一线用药，但仅具有抑菌活性，使耐药菌株出现的几率大大增加，同时伴随有不良反应如恶心、呕吐、腹痛、皮疹等。