[发明专利]一种负载药物的递送纳米平台及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种负载药物的递送纳米平台及其制备方法和应用。该平台组分为：G5‑CD/Ad‑G3纳米粒子和miRNA 21i；或G5‑CD/Ad‑G3纳米粒子、DOX和miRNA 21i。该平台制备过程容易操作，工艺简单，可以简单、高效的转染基因和负载抗癌药物，在基因治疗和化疗联合治疗中有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于基因治疗和化疗纳米材料及其制备和应用领域，特别涉及一种负载药物的递送纳米平台及其制备方法和应用。

背景技术

目前，纳米医学通过各种新型纳米技术方法为诊断、预防、治疗和根除危及生命的疾病提供了新的手段。各种纳米平台，如脂质体、纳米颗粒(NPs)、树状大分子、聚合物胶束、纳米凝胶、碳纳米管和量子点已经被广泛用于癌症的成像和治疗。树状大分子是一类高度支化的、三维立体结构的单分散大分子，具有从核心以迭代方式向外延伸的树枝状楔形物。树状大分子独特的物理、化学和生物学特性为人类健康纳米医学的发展提供了重要手段。聚酰胺胺(PAMAM)树状大分子具有与蛋白质相似的结构，并且由于其良好水溶性、非免疫原性和易官能化等特点已被广泛应用于生物医学研究领域。研究表明，可以利用树状大分子为平台装载不同的治疗药物以构建具有治疗癌症功能的纳米系统。

一般而言，和低代树状大分子相比，高代树状大分子具有更高的基因转染效率和药物上载率，但高代PAMAM树状大分子的合成耗时且繁琐，因而限制了其进一步的生物医学应用 (Hawker,C.J.et al.J.Am.Chem.Soc.1990,112,7638-7647)。Tomalia等人利用高代树状大分子作为核，在其表面化学偶联低代树状大分子为壳，得到的核壳结构树状大分子(core-shell tecto dendrimer,CSTD)显示出与高代树状大分子相似的结构(Freemantle,M.Chem.Eng.News 1999,77,27-36；Uppuluri,S.et al.Adv.Mater.2000,12,796-800)。但是这种CSTD一般是采用氨基末端的高代树状大分子为核，通过1-乙基-3(-3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC) 偶联化学与羧基封端的低代树状大分子反应。上述方法不能用于表面为氨基的低代树状大分子作为壳合成CSTD。尽管华东师范大学的程义云等人和国外Tsourkas课题组采用分子间连接制备成团簇型树状大分子，可以改善肿瘤的MR成像和基因转染效率，但是由树状分子间偶联形成的团簇型树状大分子的大小难以控制(Cheng,Z.L.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,122, 356–360；Liu,H.M.et al.J.Am.Chem.Soc.2012,134,17680-17687)。因此，寻找合成结构精准的超结构树状大分子的新方法，特别是CSTDs的合成，对于其纳米药物应用至关重要。近年来，超分子系统的研究得到了人们广泛的关注。其中，环糊精(CD)和金刚烷(Ad)之间的超分子主客体相互作用已被普遍用于构建超分子结构，如用于构建基于主客体的超分子自组装的 CSTD^[1]。在前期的工作中，沈等人在第5代氨基封端的PAMAM树状大分子表面部分修饰β-CD，在第3代氨基封端的PAMAM树状大分子表面部分修饰Ad，通过β-CD和Ad的主客体识别，G5-CD/Ad-G3CSTD可以被成功合成出来。和单独的G5-CD或Ad-G3树状大分子相比，其基因传递效率分别提高了20倍和170倍(ChenF.et al.J.Mater.Chem.B,2017,5, 8459)。