[发明专利]一种替格列汀关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

包括替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：

具体合成步骤：

合成步骤一：向含有甲醇、乙醇或正丙醇溶剂的反应釜中投入适量的L-羟基脯氨酸，L-羟基脯氨酸在催化、酯化反应后，温度保持在30℃以下进行淬灭，得到化合物1；

合成步骤二：向合成步骤一合成的化合物1的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，经叔丁氧羰基保护作用下，得到化合物2；

合成步骤三：向合成步骤二合成的化合物2反应液加入吡啶-三氧化硫、次氯酸钠-TEMPO、戴斯-马丁试剂、草酰氯-二甲亚砜或琼斯试剂氧化剂，经氧化反应，以及对过量氧化剂进行淬灭后，得到化合物3；

合成步骤四：将合成步骤三合成的化合物3投入甲醇、乙醇或正丙醇溶剂中，并滴加硫酸、盐酸、醋酸或甲酸催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换得到化合物4。

2.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

合成步骤一中的酯化反应所用的催化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或硫酸；

酯化反应中包括将合成步骤一中的反应液滴入水中进行淬灭，淬灭时温度保持在30℃以下；

包括向淬灭后的反应液中加入氢氧化钠溶液，调节反应液的PH值范围在7～8。

3.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

合成步骤二中的叔丁氧羰基保护反应中所用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶；

包括通过二氯甲烷对合成步骤二中的反应液进行萃取，萃取出的有机层先后通过碳酸氢钠饱和溶液、食盐水饱和溶液进行洗涤。

4.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

包括向合成步骤三合成过程中的反应液内滴加碳酸氢钠饱和溶液，调节反应液的PH值范围在9～10；

包括向合成步骤三合成过程中的反应液内加入用于淬灭过量次氯酸钠氧化剂的饱和亚硫酸钠溶液。

5.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

包括向合成步骤四合成过程中的反应液内滴加四氢噻唑，滴加四氢噻唑时保持反应液内温低于10℃；

包括对合成步骤四合成过程中的反应液进行减压浓缩，并向浓缩后的反应釜加入二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液，然后进行搅拌、静置，直至有机层分层；

包括对合成步骤四合成过程中分离出的有机层进行饱和食盐水洗涤，并对有机相进行减压浓缩。

6.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：

包括对合成步骤四合成的化合物4的粗品固体进行溶解，溶解溶剂采用乙酸乙酯，溶解温度范围为40～60℃；

包括向溶解在乙酸乙酯内的化合物4溶液滴加石油醚，并在0～5℃温度范围内保温析晶。