[发明专利]一种化合物及药物组合物

说明书

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种新化合物及药物组合物。所述的新化合物的结构式如式(1)所示：本发明方法操作简单，通过一种新的分离纯化方法从可利霉素中分离纯化得到了一种新化合物。并惊喜地发现当可利霉素组合物中含有少量的新化合物时，产生了协同作用，抗菌作用达到了更好的效果。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种新化合物及药物组合物。

背景技术

可利霉素(Kelimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4”异戊酰基转移酶基团(4”-o-acyl-transferase)克隆至螺旋霉素产生菌中，定向酰化螺旋霉素4”-OH，在4”位加入异戊酰基侧链所形成的以4”位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。

可利霉素是由多种螺旋霉素衍生物组成，结构式如式(2)所示，主要活性成分异戊酰螺旋霉素(Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ)总含量不低于60％，4”酰化螺旋霉素的总含量不低于80％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4”位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。可利霉素的化学结构，如下所示，共包含十余种组分。目前可利霉素成品组成标准为异戊酰螺旋霉素Ⅲ≥30％，异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的比例总和≥60％，总酰化螺旋霉素的比例≥80％，未酰化的螺旋霉素≤5％。

可利霉素属于16元大环内酯类抗生素，具有活性基团羧基、烷氧基、环氧基、酮基和醛基以及一对共轭的C＝C，分子量约为884～982。由于具有相似的化学结构，可利霉素与大环内酯类抗生素具有很多共性：易溶于酯类、丙酮、氯仿、醇类等大多数有机溶剂，微溶于石油醚，难溶于水；分子结构中含有两个二甲胺基而呈弱碱性，易溶于酸性水溶液；具有溶解度随温度的升高而降低的“负溶解度”性质。由于可利霉素主要组分异戊酰螺旋霉素4”位碳链较长，亲水性差，其水中溶解度比螺旋霉素及4”-乙酰螺旋霉素小。

可利霉素是一种白色非结晶粉末，略有引湿性，比旋度约为-80.8°，紫外最大吸收波长为231～232nm，本身带有弱荧光发色基团，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应，产生强紫色荧光，在231～232nm处有最大吸光值。

该药具有亲脂性好，组织渗透能力强，口服吸收快，体内维持时间长，有持续的抗生素后效应。根据药效与化学构象的关系，大环内酯类抗生素4”位酰化后，其亲脂性和体内活性提高，体内抗菌活性与临床治疗效果均得到了显著提升，并且抗生素在体内的稳定性随着4”羟基酯的碳链增长而增强，即异戊酰螺旋霉素＞丁酰螺旋霉素＞丙酰螺旋霉素＞乙酰螺旋霉素。

初步体内外药效学试验表明，该药不仅对多数G⁺菌有较好抗菌活性，对部分G^-菌也有一定作用，各项技术指标明显优于阿奇霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素，尤其对肺炎支原体的抗菌活性最强，对红霉素耐药菌、淋球菌、肺炎球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、流感杆菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、军团菌、多行杆菌和产气荚膜梭菌也有一定抗菌活性，对临床耐红霉素的金葡球菌仅有极少交叉耐药性。可利霉素将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。

可利霉素成分复杂，用溶媒萃取法从发酵液中提取获得的萃取液由于含有过多乙酰、丙酰螺旋霉素而使最终获得的成品不能达到组分指标要求。因此，在溶媒萃取法的基础上建立合理有效的提取、分离纯化工艺，去除杂质，优化组分配比，是提高可利霉素产品质量的有效方法。

本发明人在对可利霉素进行提取、分离纯化工艺时，通过调整工艺惊喜地得到了一种新化合物，从而完成了本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种新化合物及药物组合物。