[发明专利]用于治疗性用途的免疫检查点抑制剂

说明书

本发明提供用于治疗性用途的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为双特异性抗体，所述双特异性抗体包含能与CD274特异性结合的第一抗原结合功能区和能与TIM‑3特异性结合的第二抗原结合功能区，本发明提供的免疫检查点抑制剂为人源化IgG形式，所述双特异抗体能同时结合两种靶分子并且在治疗复杂疾病方面效果更好，不易产生脱靶效应。

技术领域

本发明涉及免疫检查点抑制剂领域，特别地涉及用于治疗性用途的免疫检查点抑制剂。

背景技术

目前已经有数十种单克隆抗体药物被相关机构认证并且运用到了临床抗肿瘤治疗中，虽然它们给肿瘤免疫治疗带来了突破性的成效，但是其疗效往往有限，如其中一些会产生耐药性，从而导致部分患者用药后不响应，或是在初始响应后出现复发再进展。普通的肿瘤治疗性抗体只能结合单一的抗原，其结合特异性相对较低，容易发生脱靶效应。

双特异性抗体(Bispecific antibodies，bsAbs)能分别识别和结合两种不同的抗原，所以它可以把免疫细胞、病毒分子等连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用，同时它也可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原以增强其结合特异性，从而减少脱靶毒性等副作用。这种具有双功能的重组抗体作为治疗肿瘤的药物拥有比单抗药物更高的疗效。

1986年，Staerz和Bevan第一次利用双特异性抗体把细胞毒性T淋巴细胞运用于癌细胞溶解实验。2014年12月，安进公司研发的双特异性抗体免疫治疗药物Blinatumomab用于复发性或难治性的费城染色体阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblasticleukemia，ALL)的治疗。

随着全球环境的恶化和人们生活习惯的改变，肿瘤的发病率越来越高，肿瘤患者的死亡率也逐渐上升，故抗肿瘤药物的市场将不断扩大。随着科学研究技术的发展，可以通过改变双特异性抗体的结构、相对分子质量和化合价来改善其血浆清除率、组织渗透率和药物代谢动力学等，进而提高其成药稳定性和临床疗效。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供用于治疗性用途的免疫检查点抑制剂。

本发明是以如下技术方案实现的：

用于治疗性用途的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为双特异性抗体，所述双特异性抗体包含能与CD274特异性结合的第一抗原结合功能区和能与TIM-3特异性结合的第二抗原结合功能区。

进一步地，所述第二抗原结合功能区的重链可变区的氨基酸序列是与SEQ IDNo.7、9、10所示任一氨基酸序列具有至少95％同一性且保留相应生物活性的变体序列或经删除、替换和/或添加一个或多个氨基酸残基后获得的保留相应生物活性的变体序列。

进一步地，所述第二抗原结合功能区的轻链可变区的氨基酸序列是与SEQ IDNo.8、11、12所示任一氨基酸序列具有至少95％同一性且保留相应生物活性的变体序列或经删除、替换和/或添加一个或多个氨基酸残基后获得的保留相应生物活性的变体序列。

进一步地，所述第二抗原结合功能区的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.7、9、10任一项所示和/或所述第二抗原结合功能区的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ IDNo.8、11、12任一项所示。

进一步地，所述第二抗原结合功能区的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.10所示，所述第二抗原结合功能区的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.12所示。

进一步地，所述双特异抗体的Fc链为IgG形式。

进一步地，所述抗原结合片段选自Fab、Fab'、F(ab)'2、单链Fv(scFv)和双特异性抗体。