[发明专利]一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法，特征是以预制官能团的联烯分子，在钯催化剂、配体和醋酸钠的作用下发生分子内双芳基化反应，得到茚并异喹啉类化合物。本发明采用一步法，通过钯催化实现联烯分子的分子内双芳基化反应，体系简单，无需经过额外处理即可得到茚并异喹啉类化合物，简便易行，易于操作，底物适用性广，能耐受多种官能团，且产物收率显著高于传统合成方法。本发明成功实现了茚并异喹啉类化合物的合成，很容易制得高产率的茚并异喹啉类化合物。该类茚并异喹啉类化合物，可直接或经过进一步修饰后作为抗肿瘤药物前体。本发明为发展一类新型抗肿瘤药物提供了新的合成手段，具有经济实用性和工业应用前景。

技术领域

本发明属于茚并异喹啉类化合物技术领域，具体涉及一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法。

背景技术

茚并异喹啉及其衍生物，作为一种有潜力的抗肿瘤活性化合物，相对于喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康等)，具有活性更加稳定、细胞毒性更小等优点。部分茚并异喹啉衍生物已经经过了初步的抗肿瘤活性测试(Song,Y.,Shao,Z.,Dexheimer,T.S.,Scher,E.S.,Pommier,Y.Cushman,M.J.Med.Chem.2010,53,1979–1989)，具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉衍生物如：

关于茚并异喹啉骨架的构筑，目前报道的合成方法主要为使用(2,2-二甲氧基乙基)苄胺与苯甲醛或芳基亚胺在盐酸中缩合。但这类反应的合成收率极低，底物普适性也较窄，限制了茚并异喹啉类化合物的研究与应用。因此极待开发简单、高效的茚并异喹啉类化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提出一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法，通过联烯分子内双芳基化反应实现茚并异喹啉类化合物的制备，以克服现有技术的上述缺陷。

本发明的一类茚并异喹啉类化合物，其特征在于具有下图II所示的茚并[1,2-c]异喹啉骨架结构：

式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、卤素或氢；

具体选自以下结构的化合物：

上述本发明的茚并异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：使用预制官能团的联烯分子，采取一步法合成茚并异喹啉骨架，具体操作步骤如下：

在保护气氛下，以联烯类化合物及其衍生物即式1化合物作为反应底物，将式1化合物与钯催化剂按摩尔比1:0.01-0.1，钯催化剂与配体按摩尔比1:1-2，以及式1化合物与醋酸钠按摩尔比1:0.5-5，加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在80-140℃芳基化反应8-36小时，薄层色谱点板确定反应终点，然后经过柱层析即得到相应的茚并异喹啉化合物II：

式中X为氯、溴或碘，R5选自酰基或磺酰基，式中茚并异喹啉类化合物II中的取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自烷基、烷氧基、噻吩基、苯基、取代苯基、卤素或氢；

所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；

所述配体为三苯基膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲胺基苯基)膦或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；

所述保护气氛为氮气、氩气或氦气。