[发明专利]卡贝缩宫素注射液的制备工艺

说明书

本发明属于氨基酸技术领域，公开了卡贝缩宫素注射液的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：取卡贝缩宫素100μg，氯化钠9mg，冰醋酸调节pH值至4.0±0.2，注射用水加至1ml。本发明工艺制备的产品半衰期延长，稳定性提升，可用于治疗或预防子宫张力缺失，和/或用于治疗或预防经阴道分娩后的过度出血。

技术领域

本发明属于氨基酸技术领域，具体涉及卡贝缩宫素注射液的制备工艺。

背景技术

卡贝缩宫素由加拿大辉凌制药有限公司研制开发，是一种人工合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。

中文名称：卡贝缩宫素

中文拼音名：kabeisuogongsu

英文名称：Carbetocin

CAS号：37025-55-1

氨基酸序列：

分子式：C₄₅H₆₉N₁₁O₁₂S

分子量：988.16

化学名称：去氨-2-氧-甲基酪氨酸-1-κ缩宫素

卡贝缩宫素用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产手术后，以及预防子宫收缩乏力和产后出血，其起效快、作用时间长、临床应用安全有效。目前，国外上市的有法国和加拿大。其中加拿大的辉凌制药（Ferring Inc.）于2007年最先上市，2009年在中国上市，其剂型为注射剂，商品名：巧特欣，英文商品名：Duratocin；另外，法国的Polypeptide LaborariesFrance 公司于2011年批准上市原料药。成都圣诺生物制药有限公司国内首仿、具有自主知识产权的“卡贝缩宫素注射液”及原料药，于2016年获得国家批准上市。翰宇药业于2016年研发上市的翰宝^®卡贝缩宫素，同时，翰宇药业的翰宝^®卡贝缩宫素还通过了美国FDA及欧盟认证。

子宫收缩的动因来源于内源性催产素和前列腺素的释放。细胞内游离钙离子是肌肉兴奋-收缩耦联的活化剂，催产素可以释放和促进钙离子向肌细胞内流动，而前列腺素是钙离子载体，与钙离子形成复合体，将钙离子携带进入细胞内。进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白、肌浆蛋白结合引起子宫收缩与修复，对宫壁上的血管起压迫止血的作用。同时，由于肌肉修复使血管迂回曲折，血流阻滞，有利于血栓形成，血窦关闭。但是子宫肌纤维收缩后还会放松，因而根本的止血机制是血液凝固。妊娠期血液处于高凝状态，在内源性前列腺素的作用下血小板大量聚集，聚集的血小板释放血管活性物质，加强血管收缩，同时引起粘性变形，形成血栓，导致凝血因子的大量释放，进一步发生凝血反应，形成的凝血块可以有效堵塞胎盘剥离面暴露的血管达到自然止血的目的。

缩宫素是机体产生的物质，其在体内很快被胎盘产生的缩宫素酶及肝、肾、肠所灭活及清除，体内半衰期仅3-4min，第三产程结束时缩宫素体内的作用已近消失。缩宫素仅能刺激子宫上段收缩，当受体位点饱和后增加药物剂量不起收缩作用，而且大剂量的缩宫素可导致水中毒。

卡贝缩宫素是在缩宫素的基础上进行的改进，是缩宫素结构修饰后得到的：(1)去氨基化，丁酰基取代了缩宫素的1位Cys；(2) 去二硫键化，丁酰基的4位与缩宫素6位Cys的巯基形成硫醚键；(3) Tyr的羟基甲基化。上述修饰可以使得卡贝缩宫素减轻酶和二硫化合物的降解，提高稳定性。尽管二者分子结构存在差异，但是其结合子宫肌层内膜受体的亲和力一样，由于结构的修饰，使得卡贝缩宫素的代谢稳定性比缩宫素要强，人体肌肉注射卡贝缩宫素后，2min左右，子宫有一个明确地收缩，持续时间为40-60min。